發(fā)布時(shí)間：2020-08-12 01:39

【摘要】：熱休克蛋白是維持腫瘤細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要組分,通過穩(wěn)定多種導(dǎo)致癌癥的原癌蛋白如激酶和轉(zhuǎn)錄因子的三維結(jié)構(gòu),從而平衡癌癥細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境,促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展。靶向于熱休克蛋白能夠干擾其客戶蛋白的結(jié)構(gòu),造成其不穩(wěn)定進(jìn)而被泛素化標(biāo)記,最終經(jīng)由蛋白酶體途徑降解,從而達(dá)到抗腫瘤的目的。目前針對(duì)熱休克蛋白抑制劑的研究多集中于HSP90和HSP70,多數(shù)的HSP90抑制劑結(jié)合于HSP90的N端結(jié)構(gòu)域,通過與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合HSP90來發(fā)揮作用,但是這類抑制劑會(huì)引發(fā)HSF1轉(zhuǎn)錄因子激活,造成熱休克家族蛋白的轉(zhuǎn)錄水平升高,這種負(fù)反饋會(huì)減弱HSP90打擊腫瘤細(xì)胞的效果。HSP70作為HSP90的伴侶蛋白,參與體內(nèi)新生蛋白的折疊,維持蛋白的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,同時(shí)HSP70還具有抗凋亡的作用,能夠幫助癌癥細(xì)胞抑制凋亡的發(fā)生。雙重抑制誘導(dǎo)型的HSP70和持續(xù)表達(dá)的HSC70能夠阻斷HSP90的功能,導(dǎo)致原癌蛋白的降解,同時(shí)還可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。基于此,開發(fā)新型HSP70抑制劑將為癌癥的診療增加新的手段和策略,具有重要的研究意義。鑒于熱休克蛋白與細(xì)胞內(nèi)的多種蛋白,尤其是大量促進(jìn)或驅(qū)動(dòng)癌癥的蛋白有相互作用,因此,建立基于HSP90的蛋白相互作用檢測(cè)體系,能夠檢測(cè)熱休克蛋白與客戶蛋白之間的相互作用力,并表征小分子的結(jié)合強(qiáng)弱,可覆蓋大部分在研的臨床靶點(diǎn),并且實(shí)現(xiàn)對(duì)一些無法開發(fā)生化檢測(cè)手段的靶點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。該體系的開發(fā)將有助于新藥的研發(fā)和老藥新用的篩選。表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)是一種跨膜的受體酪氨酸激酶,表皮生長(zhǎng)因子Epidermal growth factor(EGF)與EGFR胞外區(qū)結(jié)合,導(dǎo)致其自磷酸化激活,并激活下游的信號(hào)通路。在我國(guó)致死率第一的惡性腫瘤是肺癌,非小細(xì)胞型肺癌約占我國(guó)肺癌發(fā)病率的80%,而在10%-35%的非小細(xì)胞肺癌患者中,會(huì)出現(xiàn)EGFR的突變,主要為19號(hào)外顯子的缺失突變以及L858R點(diǎn)突變,這兩種突變都會(huì)造成EGFR非依賴EGF的異�；罨�,持續(xù)驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。針對(duì)EGFR活化的非小細(xì)胞肺癌,第一代的EGFR抑制劑吉非替尼,厄洛替尼的持續(xù)用藥會(huì)誘發(fā)EGFR的T790M突變的產(chǎn)生,這種突變會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)一代抑制劑產(chǎn)生耐藥性。因此開發(fā)EGFR T790M的不可逆的高選擇性抑制劑可以克服耐藥性,為非小細(xì)胞肺癌患者提供新的用藥選擇。第一部分:BTK抑制劑QL47的新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)QL47為激酶BTK的不可逆抑制劑,在進(jìn)行高通量篩選的過程中,我們發(fā)現(xiàn)QL47在抗增殖實(shí)驗(yàn)篩選中對(duì)于FLT3-ITD突變型的AML細(xì)胞具有很強(qiáng)的效果,而我們之前的研究顯示敲除BTK對(duì)于FLT3-ITD突變的細(xì)胞增殖沒有明顯的抑制作用,因此我們懷疑QL47具有其他的靶點(diǎn),檢測(cè)FLT3信號(hào)通路,我們發(fā)現(xiàn)FLT3-ITD在QL47作用下,蛋白發(fā)生降解,我們懷疑QL47是通過干擾了熱休克蛋白輔助蛋白折疊的功能,影響了FLT3-ITD蛋白的穩(wěn)定性導(dǎo)致其降解。我們利用47-Biotin探針發(fā)現(xiàn)QL47結(jié)合HSP70蛋白的N端結(jié)構(gòu)域,通過LC-MS驗(yàn)證了 QL47不可逆結(jié)合于HSP70的C267位點(diǎn)。QL47能夠影響HSP70的蛋白重折疊功能,但是對(duì)于HSP70的ATPase功能沒有抑制,這表明QL47與HSP70的結(jié)合方式有別于傳統(tǒng)的HSP70抑制劑VER155008,是一種新型的HSP70抑制劑。QL47作為新型的HSP70抑制劑,為今后的HSP70抑制劑的開發(fā)奠定了理論和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),第二部分QL47針對(duì)FLT3突變白血病的抗腫瘤機(jī)制研究QL47抑制了FLT3突變的白血病細(xì)胞的機(jī)制主要是通過導(dǎo)致FLT3突變蛋白的降解,進(jìn)而抑制下游的STAT5-MYC信號(hào)通路,從而體現(xiàn)了良好的FLT3突變的白血病細(xì)胞系的抗增殖效果。同時(shí)HSP70在腫瘤細(xì)胞內(nèi)起到重要的抗凋亡作用,抑制了 HSP70能夠?qū)е驴沟蛲鲆蜃覺IAP的降解,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生,并且能夠?qū)⒓?xì)胞周期阻滯在G0-G,期。我們?cè)贐AF3-FLT3 mutant轉(zhuǎn)基因細(xì)胞系上測(cè)試了QL47對(duì)于FLT3各種突變蛋白的影響,結(jié)果顯示QL47不僅能夠降解FLT3-ITD蛋白,并且對(duì)于各種激活突變以及耐藥性突變也都有較強(qiáng)的降解作用比如N676D和F691L。最后,我們?cè)谠∪思?xì)胞以及小鼠移植瘤模型上都觀測(cè)到了QL47能夠有效的抑制腫瘤的增殖。因此,QL47為FLT3-ITD突變的急性白血病的治療提供了新的策略,并且在克服激酶耐藥性方面具有很大的潛力。第三部分:基于HSP90的蛋白相互作用檢測(cè)體系的建立評(píng)估藥物與其靶點(diǎn)在生理環(huán)境中的相互作用是臨床前藥物研究中的需要面對(duì)的重要一環(huán)。鑒于HSP90在細(xì)胞中與多數(shù)激酶都有相互作用,并且穩(wěn)定其結(jié)構(gòu),而小分子結(jié)合激酶后能夠降低激酶與HSP90的結(jié)合�；诖嗽�,我們擬建立基于HSP90的蛋白相互作用檢測(cè)體系,此體系以Split luciferase Complementation assay為基礎(chǔ),以熒光素酶的活性表征HSP90與激酶之間相互作用強(qiáng)弱,此體系能夠覆蓋多數(shù)與癌癥相關(guān)的激酶靶點(diǎn)以及部分轉(zhuǎn)錄因子靶點(diǎn),能夠?qū)崿F(xiàn)高通量篩選以發(fā)現(xiàn)有結(jié)合的小分子,并且能夠?qū)ζ浣Y(jié)合力進(jìn)行定量分析,是課題組已經(jīng)建立的基于癌癥激酶靶點(diǎn)的BaF3高通量細(xì)胞篩選庫(kù)的補(bǔ)充和拓展,為高通量篩選提供了新的手段,能夠提高老藥新用以及新藥篩選的效率。第四部分:EGFR選擇性抑制劑CHMFL-EGFR-26的發(fā)現(xiàn)及研究研究團(tuán)隊(duì)在之前的研究中通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)BTK激酶抑制劑依魯替尼具有一定的EGFRT790M的抑制活性,以此結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),研究團(tuán)隊(duì)對(duì)依魯替尼的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化,得到了靶向于外顯子19的缺失突變,L858R點(diǎn)突變以及T790M突變型的EGFR不可逆抑制劑CHMFL-EGFR-26,該化合物采用一種新型的DFG-in-cHelix-out結(jié)合模式,在非小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞系上的測(cè)試結(jié)果顯示,CHMFL-EGFR-26在EGFR野生型及突變型細(xì)胞系之間取得了較好的選擇性,在不影響EGFR野生型的情況下,能夠有效抑制突變型細(xì)胞的增殖并且導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的產(chǎn)生,同時(shí)小鼠模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,CHMFL-EGFR-26能夠明顯抑制兩種EGFR驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌的移植瘤的生長(zhǎng)。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R734.2
【圖文】：

，常的代謝和生存。同時(shí)ＨＳＰｓ在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)等方面也發(fā)揮作用。ＨＳＰ７０以及ＨＳＰ２７同時(shí)還與關(guān)鍵的凋亡因子有相互作用，在細(xì)胞亡的發(fā)生［２］。目前，研究的最為深入的熱休克蛋白為ＨＳＰ９０。逡逑ＳＰ９０為依賴ＡＴＰ的分子伴侶蛋白，廣泛存在于真核細(xì)胞中，與多種細(xì)胞有相互作用，并幫助穩(wěn)定其三維結(jié)構(gòu)，這類與ＨＳＰ９０有相互作用并依穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)的蛋白稱之為ＨＳＰ９０的客戶蛋白。ＨＳＰ９０蛋白在進(jìn)化中高度哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，ＨＳＰ９０可以劃分ＨＳＰ９０Ａ，ＨＳＰ９０Ｂ以及ＴＲＡＰ三個(gè)家中研宄最為深入的是ＨＳＰ９０Ａ家族的蛋白，其編碼基因表達(dá)兩種ＨＳＰ９０９０ａ和ＨＳＰ９０ｐ邋），其中，ＨＳＰ９０ａ為誘導(dǎo)表達(dá)型，ＨＳＰ９０Ｐ在細(xì)胞中３］。ＨＳＰ９０ａ和ＨＳＰ９０ｐ在序列上有８５％的保守性，結(jié)構(gòu)上分為三個(gè)結(jié)構(gòu)構(gòu)域（Ｎ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ邋ｄｏｍａｉｎ，邋ＮＴＤ），中部結(jié)構(gòu)域（Ｍｉｄｄｌｅ邋ｄｏｍａｉｎ，邋ＭＤ）域（Ｃ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ邋ｄｏｍａｉｎ，邋ＣＴＤ）邋［４］（圖１．邋１）。其中Ｎ－端結(jié)構(gòu)域包含了邋Ａ點(diǎn)，用于ＨＳＰ９０結(jié)合ＡＴＰ，行使其ＡＴＰａｓｅ活性。中部結(jié)構(gòu)域用于識(shí)別種客戶蛋白以及分子伴侶蛋白，同時(shí)調(diào)控ＡＴＰａｓｅ的活性。而Ｃ末端結(jié)形成ＨＳＰ９０的二聚體［４］。逡逑７３２逡逑

ｅｌｅｍｅｎｔ（ＨＳＦ）調(diào)控，當(dāng)細(xì)胞受到外界壓力下，ＨＳＦ１激活，結(jié)合ＨＳＥ，促進(jìn)ＨＳＰ７２逡逑的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，幫助細(xì)胞應(yīng)激，維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)［５］。逡逑ＨＳＰ７０家族蛋白保守型較高，ＨＳＰ７０的結(jié)構(gòu)包括兩個(gè)結(jié)構(gòu)域（圖１．３），Ｎ逡逑端的ＡＴＰａｓｅ結(jié)構(gòu)域（ＡＢＤ）和Ｃ端的底物結(jié)合結(jié)構(gòu)域（ＰＭ），其中ＰＢＤ含有ＥＥＶＤ逡逑ｍｏｔｉｆ，行使結(jié)合底物的功能和折疊功能，而Ｎ端的ＡＴＰａｓｅ結(jié)構(gòu)域利用ＡＴＰ的水逡逑解循環(huán)為蛋白的折疊及釋放提供能量［６］（圖１．２）。逡逑３８５逡逑Ｎ邐ＡＴＰａｓｅ邋Ｄｏｍａｉｎ邐Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ邋Ｂｉｎｄｉｎｇ邋Ｄｏｍａｉｎ邐Ｌｉｄ邐Ｑ逡逑１邐５３７邐６３８逡逑Ｌｉｎｇｅｒ逡逑ｉ邐＾邐ｉ邐ｉ邐ｉ逡逑Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ邋ｂｉｎｄｉｎｇ邋ｄｏｍａｉｎ／邐Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ邋ｂｉｎｄｉｎｇ邋ｄｏｍａｉｎ逡逑ＡＴＰａｓｅ邋Ｄｏｍａｉｎ逡逑圖１．２ＨＳＰ７０結(jié)構(gòu)示意圖逡逑圖文來源（Ｂａｌｃｈｉｎ，ｅｔ邋ａｌ．邋２０１６）逡逑熱休克蛋白ＨＳＰ４０以及核酸交換因子（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ邋ｅｘｃｈａｎｇｅ邋ｆａｃｔｏｒｓ，邋ＮＥＦｓ）逡逑嚴(yán)格調(diào)控ＨＳＰ７０的功能。ＨＳＰ４０能夠識(shí)別并將底物轉(zhuǎn)運(yùn)給結(jié)合ＡＴＰ狀態(tài)的ＨＳＰ７０，逡逑這種狀態(tài)下的ＨＳＰ７０兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間的連接區(qū)與ＰＤＢ結(jié)構(gòu)域的ａ－螺旋蓋以及ＡＢＤ逡逑結(jié)構(gòu)域相互靠近，ＰＤＢ結(jié)構(gòu)域處于開放構(gòu)像，使得客戶蛋白易于和ＨＳＰ７０結(jié)合，逡逑在這種狀態(tài)下與底物的結(jié)合和解離常數(shù)都較高，而ＨＳＰ４０與ＨＳＰ７０的結(jié)合能夠大逡逑大促進(jìn)ＡＴＰａｓｅ的酶活

ＨＳＰ７０，促進(jìn)ＡＤＰ－ＡＴＰ進(jìn)行交換，打開ＰＤＢ結(jié)構(gòu)域的ａ－螺旋蓋，釋放完成折疊的逡逑底物，或者將其呈遞給下游的ＨＳＰ９０進(jìn)行折疊，或是進(jìn)行泛素化標(biāo)記經(jīng)蛋白酶體逡逑途徑發(fā)生降解（圖１．３）。逡逑ＱＬｉＤ邐ｆｏｌｄｉｎｇ逡逑ｎａｔｉｖｅ邐ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ逡逑洕邋Ｈｓｐ７０逡逑ｏｔｈｅｒ邐ｈｉｇｈ邋ｋ0ｒ邋ａｎｄ邋ｋｏｆｆ逡逑ｃｈａｐｅｒｏｎｅ邐ｔ邐ｆｏｒ邋ｓｕｂｓｔｒａｔｅ逡逑ｓｙｓｔｅｍｓ邐ＡＤＰ＾邐Ｉ逡逑Ｎ．邋ｎｏｎ－ｎａｔｉｖｅ逡逑孤－？邋ｉ邋—邐ｙ逡逑Ｖ邋Ｊ邋ｌｏｗ邋ｋｏｒ，邋ａｎｄ邐Ｊ逡逑ｆｏｒ邋ｓｕｂｓｔｒａｔｅ邐／逡逑＼邐ｃ邋ｏｐｅｙ逡逑圖１．３ＨＳＰ７０／９０輔助蛋白折疊示意圖逡逑圖文來源（Ｂａｌｃｈｉｎ，邋ｅｔ邋ａｌ．邋２０１６）逡逑１．１．２熱休克蛋白在癌癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的作用逡逑目前研宄表明，熱休克蛋白除了維持正常細(xì)胞的穩(wěn)定外，在癌癥細(xì)胞中，也逡逑發(fā)揮著重要的作用。相較于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞中的ＨＳＰ９０／７０通常處于過表達(dá)逡逑的狀態(tài)，通過多種途徑維持癌癥細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展。逡逑在癌癥細(xì)胞中，經(jīng)常有過度活化或發(fā)生突變的原癌蛋白驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展，逡逑而其三維結(jié)構(gòu)通常是不穩(wěn)定的，需要ＨＳＰ９０／７０的幫助，有文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)生ＡＬＫ逡逑６逡逑

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1 張棣華;抑制細(xì)胞壞死的RIP1激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與結(jié)構(gòu)優(yōu)化[D];蘇州大學(xué);2018年

2 王甜;378種激酶抑制劑抗囊型包蟲病的篩選[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2018年

3 李書林;4-氨基吡啶類Rho激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、生物測(cè)活和分子機(jī)制研究[D];天津大學(xué);2017年

4 呂鳳超;一種高活性高選擇性TypeⅡ不可逆BMX激酶抑制劑的開發(fā)[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2017年

5 付昱;1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶類廣譜RAF激酶抑制劑的抗腫瘤作用及其作用的分子機(jī)理研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

6 段志剛;磺酰胺基取代的嘧啶聯(lián)苯類雜環(huán)衍生物作為潛在的變構(gòu)激酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成[D];吉林大學(xué);2014年

7 魏園園;腺苷激酶抑制劑對(duì)大鼠腦組織局灶性缺血再灌注損傷早期氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡的影響[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2017年

8 韓春曉;基于化學(xué)信息學(xué)的B-Raf激酶抑制劑計(jì)算研究[D];大連理工大學(xué);2015年

9 王欣然;異喹啉類和4-氨基吡啶類Rho激酶抑制劑的研究[D];天津大學(xué);2014年

10 宋盼盼;小分子c-Met激酶抑制劑丙二酰胺類及脲類關(guān)鍵中間體的合成[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2014年

本文編號(hào)：2789856