【摘要】：【背景】食管癌是我國最常見的惡性腫瘤之一�；熓鞘彻馨┗颊叩闹饕委煼绞街�。然而,由于食管癌的原發(fā)性或獲得性耐藥常導(dǎo)致化療失敗。闡明食管癌耐藥的分子機(jī)制,對(duì)于逆轉(zhuǎn)耐藥、改善病人的預(yù)后具有重要意義。前期我們發(fā)現(xiàn)EI24是促食管鱗癌增殖、遷移和耐藥的miRNA分子miR-483-3p的靶基因,提示EI24很可能參與了對(duì)食管鱗癌增殖、遷移和耐藥的調(diào)節(jié)。由于前期研究結(jié)果中miR-483-3p對(duì)食管鱗癌增殖和耐藥的調(diào)控作用最明顯,并且有文獻(xiàn)報(bào)道EI24可抑制細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)人乳腺癌細(xì)胞對(duì)依托泊甙的敏感性,進(jìn)一步提示EI24很可能也參與調(diào)節(jié)食管鱗癌的增殖和耐藥,因此本研究的目的是闡明EI24在食管鱗癌增殖和耐藥中的功能并探討其可能的分子機(jī)制�！痉椒ā�1.通過免疫組化實(shí)驗(yàn)檢測(cè)EI24在食管鱗癌及其癌旁組織中的表達(dá);H-score法對(duì)染色結(jié)果進(jìn)行判讀;Mann-Whitney Test對(duì)EI24在食管鱗癌和癌旁的染色情況進(jìn)行比較;χ~2檢驗(yàn)分析EI24在食管鱗癌組織的表達(dá)與患者臨床病理參數(shù)的相關(guān)性;Kaplan-Meier法繪制EI24不同表達(dá)水平患者的生存曲線;Log-rank檢驗(yàn)分析EI24的表達(dá)與食管鱗癌患者預(yù)后的關(guān)系;2.通過慢病毒轉(zhuǎn)染建立過表達(dá)和低表達(dá)EI24的食管鱗癌細(xì)胞模型;3.通過細(xì)胞平板克隆形成實(shí)驗(yàn)、MTT細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞周期檢測(cè)和裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)研究EI24對(duì)食管鱗癌細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié);4.通過CCK-8細(xì)胞藥敏實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞凋亡檢測(cè)和細(xì)胞膜藥物轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)研究EI24對(duì)食管鱗癌細(xì)胞耐藥的調(diào)節(jié);5.通過基因芯片和IPA分析初步探討EI24調(diào)節(jié)食管鱗癌增殖和耐藥的分子機(jī)制�！窘Y(jié)果】1.EI24在食管鱗癌組織中表達(dá)降低,其表達(dá)水平與患者的各項(xiàng)臨床病理參數(shù)無顯著相關(guān)性,但與患者的生存正相關(guān);2.上調(diào)EI24表達(dá)抑制食管鱗癌細(xì)胞的增殖、克隆形成和細(xì)胞周期進(jìn)展;下調(diào)EI24表達(dá)促進(jìn)食管鱗癌細(xì)胞的增殖、克隆形成和細(xì)胞周期進(jìn)展;3.上調(diào)EI24表達(dá)增強(qiáng)食管鱗癌細(xì)胞對(duì)化療藥物5-FU、ADR、VCR和CDDP的敏感性,促進(jìn)5-FU和CDDP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,增加細(xì)胞內(nèi)ADR的蓄積、減少ADR的潴留;下調(diào)EI24表達(dá)減弱食管鱗癌細(xì)胞對(duì)化療藥物5-FU、ADR、VCR和CDDP的敏感性,抑制5-FU和CDDP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡;4.上調(diào)食管鱗癌細(xì)胞中EI24的表達(dá)顯著抑制急性期反應(yīng)信號(hào)通路,下調(diào)EI24表達(dá)顯著激活I(lǐng)L-1信號(hào)通路;5.通過IPA分析獲得了上下調(diào)食管鱗癌細(xì)胞中EI24表達(dá)后差異表達(dá)基因參與的經(jīng)典信號(hào)通路、上游調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)、參與的疾病和功能、調(diào)控效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)及相互作用網(wǎng)絡(luò)圖,為探討EI24調(diào)節(jié)食管鱗癌增殖和耐藥的分子機(jī)制提供了研究思路�！窘Y(jié)論】EI24在食管鱗癌組織中表達(dá)降低,其表達(dá)水平與患者的預(yù)后正相關(guān)。EI24可抑制食管鱗癌細(xì)胞的增殖、增強(qiáng)食管鱗癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性,其機(jī)制可能是通過抑制急性期反應(yīng)信號(hào)通路和IL-1信號(hào)通路等,該結(jié)論有待后續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證。EI24表達(dá)可作為潛在的評(píng)價(jià)食管鱗癌患者化療敏感性和預(yù)后的標(biāo)志物。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R735.1
【圖文】：

圖 1 全世界不同性別及地區(qū)食管癌的發(fā)病率[2] 食管癌的臨床表現(xiàn)對(duì)于食管鱗癌患者，最常見的臨床表現(xiàn)是吞咽困難，同時(shí)可能伴有體重下飲酒史。相反，大部分食管腺癌患者是具有胃食管反流病的白人男性，確診時(shí)剛剛出現(xiàn)吞咽困難。體重下降在食管腺癌并不常見。胃鏡檢查可或胃-食管連接部明顯地看到腫瘤[1]。

圖 2 腫瘤細(xì)胞耐藥的機(jī)制[21]2.1 抗腫瘤藥物失活抗腫瘤藥物的有效性和活性依賴于一個(gè)復(fù)雜的機(jī)制。藥物和不同類型蛋白之間的相互作用可以改變藥物的分子特征，最終激活藥物。腫瘤細(xì)胞通過降低藥物的活性產(chǎn)生耐藥[22]。阿糖胞苷對(duì)急性髓細(xì)胞性白血病的治療就是這樣一個(gè)例子。阿糖胞苷起初對(duì)腫瘤細(xì)胞沒有作用，但其磷酸化形式對(duì)腫瘤細(xì)胞是致死的[23]。這一通路（磷酸化反應(yīng)）中的蛋白和酶下調(diào)或突變可以減弱阿糖胞苷的活性，引起腫瘤細(xì)胞對(duì)阿糖胞苷的耐藥[21, 24]。另一個(gè)抗腫瘤藥物的重要例子是谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶。谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶家族包括三個(gè)大的超家族，即細(xì)胞質(zhì)型、線粒體型、微粒體型（也叫谷胱甘肽代謝的膜相關(guān)蛋白）。這類酶在對(duì)細(xì)胞內(nèi)藥物、離子和電子的解毒中發(fā)揮主要作用。谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞耐藥直接通過對(duì)抗腫瘤藥物的解毒或間接通過 RAS-MAPK 通路中 MAPK通路的抑制。腫瘤細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶增加導(dǎo)致抗腫瘤藥物的解毒水平上升，進(jìn)

2.2.1 增加藥物外排ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白代表了一組以 ATP 作為能量來源將不同分子從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞間隙的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括兩個(gè)可以結(jié)合 ATP 的胞漿結(jié)構(gòu)域（稱為 ATP結(jié)合盒，ABC）和兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族根據(jù)其氨基酸序列的相似性可被分為 A-G 七個(gè)亞家族（圖 3）。編碼有功能的 ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和一個(gè)假基因的 48個(gè)基因已經(jīng)在人類中得到鑒定[4]。ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中最著名的 ABCB1 基因編碼的 P-糖蛋(P-gp)、ABCC1 編碼的多藥耐藥相關(guān)蛋白 1（MRP1）和 ABCG2 編碼的乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）。P-gp 膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白正產(chǎn)情況下負(fù)責(zé)將 Cl-從細(xì)胞內(nèi)泵出。P-gp 可結(jié)合包括阿霉素、長春新堿和紫杉醇在內(nèi)的多種化療藥物，然后結(jié)合到水解的 ATP 上，之后 P-gp 的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，化療藥物被釋放到細(xì)胞外。ATP 第二次水解后，P-gp 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白恢復(fù)其基本結(jié)構(gòu)，將藥物排出細(xì)胞（圖 4）[21]。對(duì)化療沒有反應(yīng)的腫瘤患者通常各種 ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)水平都升高，導(dǎo)致藥物外排增加[21]。這些各種各樣 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的發(fā)現(xiàn)使其成為藥物外排增加導(dǎo)致化療抵抗的潛在治療靶標(biāo)。

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6 趙鎮(zhèn)清;張熙曾;劉亦庸;;賁門鱗癌[J];中國腫瘤臨床;1987年04期

7 王憲國;食管淺表浸潤性鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率及臨床特征[J];癌癥;1988年05期

8 高東升;姜魯寧;張修華;;氣管內(nèi)鱗癌誤診分析[J];臨床醫(yī)學(xué);1988年11期

9 唐淑君;;642例梨狀窩鱗癌的治療[J];國外醫(yī)學(xué).耳鼻咽喉科學(xué)分冊(cè);1988年01期

10 吳秋良,陸獻(xiàn)瑜;直腸上部鱗癌一例報(bào)告[J];實(shí)用癌癥雜志;1989年02期

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2 曾蕾;曾珠;趙瓊;;EGFR突變的女性鱗癌臀肌轉(zhuǎn)移1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[A];中國腫瘤內(nèi)科進(jìn)展 中國腫瘤醫(yī)師教育（2014）[C];2014年

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5 胡偉漢;徐韜;伍國號(hào);郭朱明;高遠(yuǎn)紅;王芳;蔡修宇;;151例下咽鱗癌的治療與預(yù)后[A];2007第六屆全國放射腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2007年

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7 陳積愫;;陰莖鱗癌一例[A];2009年浙江省皮膚病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

8 李群;葉偉軍;謝方云;李濟(jì)時(shí);;放療在以手術(shù)為初治、完整切除的復(fù)發(fā)食管鱗癌中的治療地位[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)六屆二次暨中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤放療專業(yè)委員會(huì)二屆二次學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

9 賈軍;楊世勇;張志明;;血管內(nèi)皮生長因子在食管鱗癌中的表達(dá)及臨床意義[A];2000全國腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2000年

10 黃俊星;李風(fēng)月;宋振湘;肖蔚;;胸苷酸合成酶和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶π在食管鱗癌中的臨床研究[A];第三屆中國腫瘤內(nèi)科大會(huì)教育集暨論文集[C];2009年

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4 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院臨床腫瘤中心主任 李蘇宜　整理 本報(bào)記者程守勤;食管鱗癌化療釋疑[N];健康報(bào);2010年

5 記者 王丹 通訊員 高翠峰;食管鱗癌基因組研究告別“盲人摸象”[N];健康報(bào);2014年

6 湘雅三醫(yī)院燒傷整形科 周鵬翔;莫將鱗癌當(dāng)瘡瘍[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2001年

7 吳一福;HSP70異常表達(dá)與外陰鱗癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)[N];中國醫(yī)藥報(bào);2006年

8 記者 陶婷婷;中美專家聯(lián)手破解食管鱗癌高發(fā)“密碼”[N];上�？萍紙�(bào);2018年

9 記者 田雅婷;8個(gè)與食管鱗癌相關(guān)基因突變被發(fā)現(xiàn)[N];光明日?qǐng)?bào);2014年

10 記者 劉傳書;我科學(xué)家發(fā)現(xiàn)食管鱗癌相關(guān)基因突變[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

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3 車云;腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞引起化療耐藥及天然化合物治療食管鱗癌的作用機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

4 董德左;FAM135B在食管鱗癌中的功能及作用機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

5 耿瀟;食管鱗癌特異的超級(jí)增強(qiáng)子相關(guān)癌基因研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

6 張正華;lncCOPZ2-1介導(dǎo)Nrf2導(dǎo)致人食管鱗癌TE-1/DDP細(xì)胞株順鉑耐藥的機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2018年

7 褚佳慧;TIGAR在食管鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)展中的作用機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

8 王樂;KHSRP在食管鱗癌中表達(dá)的臨床意義及其作用機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2018年

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本文編號(hào)：2788662