【摘要】：研究背景腋窩淋巴結(axillary lymph ndoe, ALN)是乳腺癌最常見和最先轉(zhuǎn)移的部位,是早期乳腺癌病人重要的獨立預后因子,準確的ALN分期對局部治療的選擇、全身綜合治療決策和預后判斷等具有重要的指導作用。前哨淋巴結活檢術(sentinel lymph node biopsy, SLNB)是一項腋窩準確分期的微創(chuàng)活檢技術,循證醫(yī)學Ⅰ級證據(jù)證實,對ALN臨床陰性患者,SLNB可安全而有效地替代腋窩淋巴結清掃術(axillary lymph node dissection, ALND),顯著減少并發(fā)癥,改善生活質(zhì)量。但是SLNB的開展有其特定的適應證和禁忌證,且需要特殊染料和術中多學科協(xié)作,開展困難。如果SLNB陽性需二次ALND,不僅增加并發(fā)癥概率而且浪費醫(yī)療資源。準確的術前ALN分期能將本該行SLNB的ALN陽性患者通過更微創(chuàng)的穿刺活檢篩選出來直接接受ALND.腋窩超聲檢查(axillary ultrasonography, AUS)是目前最常用的ALN分期影像學技術,腋窩超聲引導下的穿刺活檢(axillary ultrasound-guided biopsy, AUSB)能取得病理結果,是最可靠的術前腋窩分期手段。但目前缺乏統(tǒng)一、具體的ALN超聲診斷細則和分級標準,穿刺方式的選擇亦缺乏參考依據(jù)。盡管AUSB能額外篩選出25%的患者避免SLNB,仍有25%的患者SLNB陽性,需行二次ALND.為進一步篩選AUSB評估假陰性的淋巴結轉(zhuǎn)移患者,我們試圖客觀評價超聲在ALN分期中的臨床應用價值,用臨床、病理、超聲特征構建ALN預測模型,制定ALN超聲分級診斷標準,并尋找淋巴結無轉(zhuǎn)移患者和轉(zhuǎn)移患者之間是否存在差異表達的miRNA或蛋白,作為協(xié)助ALN術前分期的參考指標,優(yōu)化乳腺癌術前ALN分期評估流程。方法ALN超聲診斷應用部分首先本研究前瞻性分析2010年4月至2014年12月期間708例我院腫瘤外科本人所在醫(yī)療組連續(xù)收治住院的所有初診原發(fā)性乳腺癌患者,收集相關臨床病理資料和ALN超聲圖像特征,構建乳腺癌數(shù)據(jù)庫。本研究入組標準為無遠處轉(zhuǎn)移的病理確診為原發(fā)性浸潤性乳腺癌女性患者,最終572例患者納入研究,以皮質(zhì)厚度超過3mm為ALN轉(zhuǎn)移超聲主要診斷標準,對可疑淋巴結進行細針穿刺活檢(fine needle aspiration, FNA)/粗針穿刺活檢(core needle biopsy, CNB).以手術分期的病理結果(未接受新輔助化療者)或ALN穿刺陽性病理結果(新輔助化療者)為金標準,比較臨床查體(Physical examination, PE)、AUS和AUSB三種ALN分期手段的診斷效能；比較同一淋巴結FNA和CNB的診斷效能；單因素和多因素分析可能與ALN轉(zhuǎn)移相關的臨床、病理、超聲變量,logistic回歸構建轉(zhuǎn)移預測模型并驗證,繪制建模組和驗證組接收者工作特征(receiver-operator characteristic, ROC)曲線,計算曲線下面積(areas under the ROC curves, AUC),評價模型的預測能力；參考乳腺原發(fā)腫塊乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast Imaging Reporting and Data System, BI-RADS)分級標準,以皮質(zhì)厚度為主要參考指標,劃定不同的臨界值作為分級診斷標準,給出符合標準的診斷標準和典型圖像作為參考。結合圖像分類和對應的ALN陽性率和穿刺準確性推薦各級ALN穿刺方式。據(jù)此結果起草乳腺癌ALN超聲診斷規(guī)范、BI-RADS分級標準和推薦處理方式。miRNA部分其次,對38例乳腺癌原發(fā)灶組織提取的RNA進行Agilent miRNA芯片和mRNA表達譜芯片分析,其中ALN無轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移各19例,兩組患者按年齡、原發(fā)灶大小、病理類型嚴格匹配。Gene Spring GX軟件分析芯片檢測結果,選取2倍以上差異表達的miRNA,進一步行定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(quantitative reverse transcription polymerase chain reaction, qRT-PCR)驗證表達,篩選出可預測乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移的miRNA分子標記物,生物信息學方法構建模型并進一步驗證和評價。MALDI-TOF-TOF MS部分最后,用表面增強激光解析電離串聯(lián)飛行時間質(zhì)譜(MALDI-TOF-TOF MS)高通量分析篩選乳腺癌ALN無轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移患者血清中的差異表達蛋白質(zhì)峰,生物信息學方法選取顯著差異表達的蛋白峰作為生物標記物。研究所選血清樣本共190例：浸潤性乳腺癌172例,其中ALN無轉(zhuǎn)移87例,ALN轉(zhuǎn)移85例；非浸潤性癌18例。將62例ALN無轉(zhuǎn)移和60例ALN轉(zhuǎn)移患者血清定為訓練和驗證組,將余下的25例ALN無轉(zhuǎn)移、25例ALN轉(zhuǎn)移和18例非浸潤性癌定為盲法測試組。盲法測試組中25例ALN轉(zhuǎn)移病例中11例AUSB陽性,14例AUSB假陰性。質(zhì)譜原始數(shù)據(jù)預處理、歸一化后,過濾法和模型依賴法相結合提取特征向量,篩選候選標志物。遺傳算法結合模式識別組合構建預測乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)譜模型,10倍交叉法驗證和評估模型的準確率,盲法測試組進一步驗證模型預測效能,計算診斷敏感性、特異性、準確率、陰性預測值(negative predictive value, NPV)和陽性預測值(positive predictive value, PPV),結合ALN超聲評價臨床應用價值。結果ALN超聲診斷應用部分572例患者研究結果：PE的敏感性和特異性分別為41.8%和92.2%,PPV和NPV分別為82.1%和65.1%。AUS的敏感性和特異性分別為77.9%和81.9%,PPV和NPV分別為78.5%和81.4%。AUSB的敏感性和特異性分別為69.6%和100%,PPV和NPV分別為100%和80%。PE、AUS、AUSB在ALN分期的準確率分別為69.1%、80.1%和86.3%,Youden指數(shù)分別為34%、59.8%和69.6%。對三種ALNALN分期評估手段比較后發(fā)現(xiàn),敏感性：AUSAUSBPE,特異性：AUSBPEAUS,PPV:AUSBPE AUS, NPV:AUS AUSBPE,準確性和Youden指數(shù)：AUSB AUSPE。統(tǒng)計學檢驗P0.05,有顯著統(tǒng)計學差異。214例接受接受AUSB的患者中,151例接受了FNA,209例接受了CNB,146例同時接受了FNA+CNB。對146例同時接受兩種活檢方式病例中FNA和CNB各自的診斷效能,兩者敏感性分別為67.2%和91.8%,NPV為37.5%和70.6%,準確性為72.6%和93.2%,特異性和PPV兩組均為100%。FNA和CNB聯(lián)合診斷的敏感性為95.9%,準確性為96.6%,NPV為82.8%。FNA、CNB、FNA+CNB三種活檢方式診斷效能排序為FNA+CNBCNBFNA, McNemar法兩兩比較CNB FNA,有顯著統(tǒng)計學差異(p0.001),但是FNA+CNB CNB無統(tǒng)計學差異(p=0.063)。兩種穿刺方式均無明顯嚴重不良反應,患者耐受性好。將572例患者分為兩組：2014年以前的367例患者為建模組,2014年的205；例患者為驗證組。建模組和驗證組ALN轉(zhuǎn)移率分別為47.1%和43.9%,經(jīng)檢驗各特征變量兩組間分布基本無顯著統(tǒng)計學差異。綜合單因素分析和多因素分析結果顯示,原發(fā)灶大小和位置、ER、PR、Her-2、超聲淋巴結皮質(zhì)和髓質(zhì)厚度、超聲淋巴結水平直徑和垂直直徑、超聲淋巴結是否分葉、淋巴結是否臨床可觸及可能與ALN轉(zhuǎn)移顯著相關。28個臨床病理和超聲圖像特征變量logistic回歸構建模型(模型1),建模組和驗證組模型預測準確度分別為91%和85.5%。繪制ROC曲線,建模組和驗證組AUC分別為0.91(95% CI：0.87-0.95)和0.88(95% CI：0.82-0.93)。10個乳腺原發(fā)腫塊和ALN超聲變量構建回歸模型(模型2),建模組和驗證組模型預測準確度分別為84.1%和81.8%。繪制ROC曲線,建模組和驗證組AUC分別為0.93(95% CI：0.91-0.96)和0.91(95% CI：0.86-0.95)。模型2與模型1相比,精簡了變量,ROC曲線的AUC值并未下降,相比反而略有提高。從臨床應用的目的分析,模型1能篩選出更多ALN陽性的患者,更符合研究目的。模型1似乎更具有臨床應用潛力,但模型2所用參數(shù)較少,便于推廣,是簡化版的易用模型。以ALN皮質(zhì)厚度為主要診斷標準,按等級分類,初步制定了乳腺癌ALN超聲診斷BI-RADS分級診斷標準.logistic回歸分析容易出現(xiàn)AUSB假陰性的特征為：原發(fā)灶直徑1-3cm,AUS評估皮質(zhì)厚度≤0.36cm,病理組織學分級Ⅰ級,分子分型為Luminal A型。分析各BI-RADS分級標準中ALN-FNA、ALN-CNB穿刺結果,結合衛(wèi)生經(jīng)濟成本、時間和人力資源成本、安全性和患者主觀感受,各BI-RADS分級推薦處理方式如下：BI-RADS 3級 SLNBBI-RADS 4A SLNB/CNBBI-RADS 4B CNB/SLNBBI-RADS 4C CNB/FNABI-RADS 5 FNA/CNBmiRNA部分38例原發(fā)灶組織提取的RNA樣本質(zhì)檢結果符合要求,miRNA芯片檢測各組數(shù)據(jù)基本對稱。Gene Spring GX軟件將原始數(shù)據(jù)歸一化和分析后未發(fā)現(xiàn)2倍以上有統(tǒng)計學差異表達的miRNA。將P值的cut-off值調(diào)高至0.15,發(fā)現(xiàn)兩個2倍以上差異表達的miRNA,分別是miRNA-1305和miRNA-886-3p。將4對乳腺癌ALN無轉(zhuǎn)移和有轉(zhuǎn)移患者血清等比例混樣成1對樣本后行血清miRNA芯片分析篩選出miRNA-190a等多個顯著差異表達的miRNA,但由于前期原發(fā)灶組織miRNA芯片陰性結果及樣本量不足等原因,本部分研究暫時終止,未進行下一步驗證和模型構建的研究。MALDI-TOF-TOFMS部分訓練和驗證組共篩選出顯著差異表達的28個峰,其中12個表達峰在ALN轉(zhuǎn)移組高表達,16個蛋白峰在轉(zhuǎn)移組低表達。用遺傳算法篩選出15個差異表達最顯著的蛋白峰構建乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移預測模型,7個在ALN轉(zhuǎn)移組高表達,分別為2022、2093、2699、4055、4321、4790、4966；8個在ALN轉(zhuǎn)移組低表達,分別為1597、2953、3218、3317、5907、6435、6633、6650。利用ZJUPDAS軟件分析并構建乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移預測模型,驗證準確率在ALN無轉(zhuǎn)移組為85.48%,在ALN轉(zhuǎn)移組為81.67%。模型驗證的敏感性為81.7%,特異性為85.5%,準確率為83.6%,PPV為84.5%,NPV為82.8%。將盲法測試組中18例非浸潤性癌病例視為ALN無轉(zhuǎn)移病例,分析43例ALN無轉(zhuǎn)移和25例ALN轉(zhuǎn)移樣本,盲法測試模型預測敏感性和特異性為24%和48.8%,準確率為39.7%,PPV和NPV分別為21.4%和52.5%(P0.05)。將盲法測試組中18例非浸潤性癌病例剔除,僅分析25例ALN無轉(zhuǎn)移和25例ALN轉(zhuǎn)移樣本,盲法測試模型預測敏感性和特異性為24%和56%,準確率為40%,PPV和NPV分別為35.3%和42.4%(P0.05)。將盲法測試組中18例非浸潤性癌病例和11例AUSB陽性病例剔除,僅分析25例ALN無轉(zhuǎn)移和14例AUSB假陰性樣本,盲法測試模型預測敏感性和特異性為24%和56%,準確率為40%,PPV和NPV分別為21.4%和56%(P0.05)。結論ALN超聲診斷應用部分與PE和AUS相比,AUSB是乳腺癌ALN分期中最優(yōu)的術前評估手段,能提高ALN轉(zhuǎn)移患者的術前檢出率,避免不必要的SLNB。與FNA相比,CNB是首選的ALN穿刺活檢方式。由超聲原發(fā)灶層次和是否有鈣化、ALN皮質(zhì)厚度、ALN髓質(zhì)厚度組成的簡化版ALN預測模型診斷效能良好(驗證組AUC=0.91),可進一步通過多中心大樣本驗證后在臨床推廣應用。以皮質(zhì)厚度為主要診斷標準的ALN超聲診斷BI-RADS分級標準和相應的處理推薦能更好地指導臨床開展個體化ALN術前分期,是優(yōu)化的腋窩評估流程。miRNA部分本研究未通過19對原發(fā)灶組織miRNA芯片篩選找到顯著差異表達的miRNA作為預測ALN轉(zhuǎn)移的標志物。血清miRNA芯片由于樣本量不足無法評價。我們推測也許原發(fā)灶組織可能并不存在敏感的差異表達miRNA,也可能是由于本研究樣本量不足無法找到差異,待后續(xù)擴大樣本進一步研究。MALDI-TOF-TOF MS部分磁珠結合MALDI-TOF-TOF MS對乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移預測的敏感性較低,特異性中等。盲法測試組由于樣本量較少,后兩組結果Fisher精確檢驗P0.05,無顯著統(tǒng)計學差異。后續(xù)研究中應該進一步擴大樣本量,尤其多收集AUSB假陰性或ALN超聲BI-RADS分級為4級的患者,以全面評估乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移血清MALDI質(zhì)譜模型的臨床應用價值。結合臨床應用實際,在AUSB假陰性的患者中模型預測準確率雖然不高,但在AUSB評估后能進一步篩選出21.4%的ALN陽性患者,如果結合預測結果,進一步行"second-look"的AUS,或許能有額外收獲,使更多的患者避免不必要的SLNB.
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R737.9
【圖文】：

ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ邋ｉｆ邋ＦＮＡ邋ｏｒ邋ｅｗｅ邋ｂｉｏｐｓｙ逡逑ｎｅｇａｔｉｖｅ逡逑圖１．３乳腺癌ＮＡＣ前肢窩巧估ＮＣＣＮ指南（２０１２年）逡逑由化ｄ邋的邋Ｃｉｏｎ巧ＫＴ邋Ｄｕａｎ邋ｏｎ，２／２出２０１３邋８前：２９邋ＡＭ．邋Ｐｗ邋ｐｅｒｓｏｎａｌ邋ｕｓｅ邋ｏｎｌｙ．邋Ｎ。ａｐｐｒｏ巧。ｆｏｒ邋化偵ｕｔｉｏｒｔ邋Ｃｏｐｙｒｉｇ村運邋２０。Ｎａｔｉｏｎａｌ邋Ｃｏｍｐｒ執(zhí)執(zhí)化ｅ邋Ｃ＾ｃｅｒ邋ＮｅＵｎｆＫ邋ｈＬ邋Ａｉｔ邋巧９惦邋Ｒｅｓｅｒｖｅｄ．逡逑Ｎａｔｉｏｎａｌ逡逑ＢＢＳ邋ＳｎＴｅｆＮＣＣＮ邋Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ邋Ｖｅｒｓｉｏｎ邋１．２０１４邐＾逡逑ｗＫｔＭ邋Ｋｅｍｏｒｋ＾邋ＩｎｖａｓＩｖＧ邋Ｂｒｅａｓｔ邋Ｃａｎｃｅｒ邐逡逑Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ邋Ｓｙｓｔｅｍｉｃ邋Ｔｈｅｒａｐｙ邋Ｂｒｅａｓｔ邋ａｎｄ邋Ａｘｉｌｌａｒｙ邋Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ逡逑Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ邋ｎｅｇａｔｉｖｅ邋ａｘｉｌｌａｒｙ邋ｌｙｍｐｈ邋ｎｏｄｅ（ｓ）

ＤＧ等人從組織胚胎學、解剖學、病理學等各方面全面剖析了正常及各種轉(zhuǎn)移ＡＬＮ逡逑的超聲形態(tài)圖及對應的ＨＥ染色病理切片示意圖，為ＡＬＮ超聲診斷評價標準的提逡逑出及淋巴結穿刺方向的選擇奠定了埋論基礎（圖２．１、２．２）邋ＰＳ１。轉(zhuǎn)移淋巴結超聲圖逡逑像改變是Ｗ淋巴結的解剖特征為基礎的。正常淋巴結形態(tài)類似皆臟，呈＂粗樣＂結構逡逑的長條形或卵圓形，垂直短徑一般＜0．５ｃｍ，水平長徑波動范圍很大，有時可達逡逑２－３ｃｍ。淋巴結包膜清晰圓潤，呈中高回聲，位于淋己口的一側凹陷，對側膨巧，逡逑有時可有規(guī)則對稱的細小分葉。周圍皮質(zhì)呈均勾低回聲，中央髓質(zhì)呈商回聲，淋逡逑區(qū)口居中或稍偏一側。高回聲淋區(qū)口（ｈｉｌｕｍ，巧國內(nèi)文獻所指的＂髓質(zhì)’’）寬厚，逡逑低固聲皮質(zhì)薄或彌漫性對稱譜厚�？梢娍诓垦餍盘柦�(jīng)旅臣結口部進入。當淋區(qū)逡逑結腫大呈圓形或不規(guī)則形、周圍包膜不清晰或出現(xiàn)不規(guī)則分葉、皮質(zhì)不對稱增厚、逡逑淋己口高回聲范圍縮小甚至消失、口部血流消失或出現(xiàn)雜亂、豐富的血流信號、逡逑內(nèi)部出現(xiàn)媽化或液化時，可視為可疑轉(zhuǎn)移淋巴結。逡逑２５逡逑

圖２．８邋ＳＬＮ定位手術示意W逡逑

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本文編號：2783615