【摘要】：G-四鏈體是一種特殊的DNA二級(jí)結(jié)構(gòu),在人類基因組的許多重要區(qū)域都能夠形成G-四鏈體,例如,端粒和許多致癌基因的啟動(dòng)子區(qū)域。因此,G-四鏈體在抗癌藥物研究、生物傳感設(shè)計(jì)以及藥物的靶向遞送等領(lǐng)域引起了人們的廣泛關(guān)注。目前,已經(jīng)報(bào)道的G-四鏈體配體,絕大多數(shù)能夠在中性或者近中性的條件下實(shí)現(xiàn)對(duì)G-四鏈體的特異性識(shí)別,但在酸性條件下能夠較好的特異性識(shí)別G-四鏈體的配體卻很少。我們課題組以前的研究表明,卟啉有望成為G-四鏈體的特異性光學(xué)識(shí)別探針,通過(guò)引入龐大的側(cè)臂取代基可以改善卟啉對(duì)G-四鏈體識(shí)別的特異性,但由此也會(huì)增加他們的質(zhì)子化傾向,從而限制了它們?cè)谀承l件下的應(yīng)用,如在酸性條件下對(duì)G-四鏈體的識(shí)別。在本論文工作中,我們通過(guò)在卟啉四個(gè)側(cè)臂的其中一個(gè)側(cè)臂上引入阿魏酸單元,得到了一個(gè)新的結(jié)構(gòu)不對(duì)稱的且具有良好水溶性的陽(yáng)離子卟啉化合物,5-{4-[2-[[(2E)-3-[3-甲氧基-4-[2-(1-甲基-1-哌啶基)乙氧基]苯基]-1-氧代-2-丙烯基]氧基]乙氧基]苯基},10,15,20-三-{4-[2-(1-甲基-1-哌啶)乙氧基]苯基}卟啉(FA-TMPipEOPP),并利用低分辨質(zhì)譜、高分辨質(zhì)譜、核磁共振氫譜以及紅外光譜等手段對(duì)該化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)。利用紫外-可見(jiàn)光譜、熒光光譜、圓二色光譜等方法,研究了該化合物本身及與多種DNA的相互作用。研究結(jié)果表明,與在酸性條件下有質(zhì)子化傾向的結(jié)構(gòu)對(duì)稱的卟啉TMPipEOPP不同,FA-TMPipEOPP在2.0-8.0的測(cè)試pH范圍內(nèi)一直保持未質(zhì)子化的單體形式。相應(yīng)地,FA-TMPipEOPP與TMPipEOPP相比,顯示出更好的G-四鏈體特異性識(shí)別能力,因此它可以用作酸性條件下G-四鏈體的比色和熒光識(shí)別的特定光學(xué)探針。并進(jìn)一步通過(guò)下述兩個(gè)方面的應(yīng)用驗(yàn)證了FA-TMPipEOPP在酸性條件下對(duì)G-四鏈體的特異性識(shí)別能力。(1)用于探索G-四鏈體結(jié)構(gòu)與雙鏈體結(jié)構(gòu)之間的競(jìng)爭(zhēng)。(2)酸性腫瘤微環(huán)境下實(shí)現(xiàn)無(wú)標(biāo)記且無(wú)需清洗的癌細(xì)胞靶向生物成像。通過(guò)本論文工作,我們證明了通過(guò)增加分子的不對(duì)稱性可以有效地克服卟啉衍生物的質(zhì)子化趨勢(shì)。這一發(fā)現(xiàn)為G-四鏈體探針的研究提供了有價(jià)值的信息,即通過(guò)調(diào)節(jié)分子對(duì)稱性可以獲得適用于不同pH條件下的基于卟啉的G-四鏈體探針。同時(shí)得到了,作為G-四鏈體光學(xué)探針,FA-TMPipEOPP在酸性條件下工作良好,TMPipEOPP在中性條件下工作良好,兩者結(jié)合使用可得在整個(gè)生理pH范圍內(nèi)有效識(shí)別G-四鏈體的光學(xué)探針。
【學(xué)位授予單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R73-3;O657.3
【圖文】：

-四鏈體 G-四鏈體簡(jiǎn)介-四鏈體是一種特殊的核酸二級(jí)結(jié)構(gòu)，它的結(jié)構(gòu)如圖 1-1 所示[1-3]。的中央有一個(gè)空腔，這個(gè)空腔可以螯合體積適當(dāng)?shù)年?yáng)離子，如 N這些離子與 G-四分體的配位作用，更有利于 G-四鏈體的穩(wěn)定性。致癌基因和人類端粒 DNA 的啟動(dòng)子區(qū)域經(jīng)常觀察到富 G 序列[4-6]明，G-四鏈體能阻斷端粒酶的結(jié)合，當(dāng)通過(guò) POT1 破壞 G-四鏈體結(jié)粒酶的活性增加，這意味著 G-四鏈體結(jié)構(gòu)在體內(nèi)調(diào)節(jié)端粒長(zhǎng)度方生物學(xué)重要性。此外，最近有報(bào)道稱端粒 DNA 也可以進(jìn)行轉(zhuǎn)錄[7,8]。們對(duì) G-四鏈體的拓?fù)鋵W(xué)、分子和生物功能等方面進(jìn)行了大量的研究

和進(jìn)展中涉及的每個(gè)癌基因的啟動(dòng)子區(qū)域中發(fā)現(xiàn)的與 種癌癥標(biāo)志。lmarks of cancer are shown with the associated G-quadrupleions of each oncogene implicated in cancer development an

3添加陽(yáng)離子如 K+和 Sr+觸發(fā)“夾心 DNA”形成的圖示。S右側(cè)。（b）人類端粒 G-四鏈體形成序列 d(AGGG(TTAGGGn of ‘‘Pinched DNA’’formation triggered by adding cations sulications suggested by Sen and coworkers are shown on the ritional changes of the human telomeric G-quadruplex-formingd(AGGG(TTAGGG)3).

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本文編號(hào)：2777841