【摘要】：背景與目的:結(jié)直腸癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率和死亡率均在逐年上升,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致死亡的主要原因。在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中,約有25%的患者合并同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移,50%-60%的患者將發(fā)展為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶是目前唯一有可能使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲得長(zhǎng)期生存甚至治愈的治療策略。有約50%的CRLM患者在肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,生存時(shí)間延長(zhǎng)不明顯。因此,術(shù)前對(duì)于CRLM患者進(jìn)行較為準(zhǔn)確的術(shù)后復(fù)發(fā)和生存預(yù)后評(píng)估可幫助選擇適宜的患者進(jìn)行手術(shù)治療,可為手術(shù)治療效果不佳的患者制訂合適的治療策略時(shí)提供參考,可使接受手術(shù)治療患者的生存獲益最大化。能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)CRLM患者術(shù)后復(fù)發(fā)及生存情況的預(yù)測(cè)體系可作為選擇患者進(jìn)行手術(shù)治療和制定術(shù)后輔助治療策略的參考依據(jù)。目前有多個(gè)評(píng)分系統(tǒng)用于預(yù)測(cè)CRLM術(shù)后復(fù)發(fā)和生存,應(yīng)用最廣泛的預(yù)測(cè)體系是臨床危險(xiǎn)因素評(píng)分體系,該評(píng)分系統(tǒng)在不同的醫(yī)療中心可出現(xiàn)不同的預(yù)測(cè)結(jié)果,尚不能為臨床決策提供足夠的依據(jù)。分子危險(xiǎn)因子評(píng)分體系檢測(cè)程序復(fù)雜及費(fèi)用較高,腫瘤負(fù)荷評(píng)分單單基于術(shù)前影像學(xué)上出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的個(gè)數(shù)和直徑來進(jìn)行評(píng)分,均具有一定的局限性。因此探索出一種具有容易操作、指標(biāo)客觀及準(zhǔn)確預(yù)測(cè)等特點(diǎn)的預(yù)測(cè)體系仍是診治CRLM需要迫切解決的問題之一。研究已證實(shí)炎癥與大多數(shù)惡性腫瘤包括結(jié)直腸癌的進(jìn)展有關(guān),術(shù)前系統(tǒng)炎癥反應(yīng)與多種腫瘤的術(shù)后生存相關(guān)。系統(tǒng)炎癥反應(yīng)指標(biāo)及相關(guān)的評(píng)分體系在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的預(yù)后評(píng)估中具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。近年來有學(xué)者在結(jié)直腸癌中提出用免疫評(píng)分技術(shù)來關(guān)注腫瘤的組織免疫特性并進(jìn)行數(shù)字病理學(xué)計(jì)分,以此來預(yù)測(cè)患者的生存周期,是一個(gè)重要的腫瘤免疫病理學(xué)進(jìn)展。系統(tǒng)炎癥評(píng)分和腫瘤免疫評(píng)分法所采用的技術(shù)在臨床上已經(jīng)成熟應(yīng)用,這兩項(xiàng)技術(shù)均具有簡(jiǎn)便易行及可重復(fù)性強(qiáng)的特點(diǎn)。本研究探討系統(tǒng)炎癥反應(yīng)評(píng)分和腫瘤組織免疫評(píng)分對(duì)CRLM患者術(shù)后生存預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值;探索性的建立了系統(tǒng)炎癥反應(yīng)與腫瘤組織免疫反應(yīng)進(jìn)行聯(lián)合評(píng)分的預(yù)測(cè)模型,并對(duì)該模型的檢測(cè)效應(yīng)進(jìn)行了初步的檢驗(yàn)。材料與方法:研究對(duì)象:收集2009年1月至2015年6月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行根治性原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)患者的臨床病理資料和隨訪資料。篩選出符合條件的完整病例71例,其中男性48例,女性23例;年齡23-80歲,中位年齡62歲;原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移灶同期切除48例,分期切除23例。危險(xiǎn)因素篩選:收集71例患者的臨床病理資料和術(shù)前血液生化檢查結(jié)果,根據(jù)術(shù)前血液生化檢查結(jié)果對(duì)所有病例進(jìn)行系統(tǒng)炎癥反應(yīng)評(píng)分,采用改良格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(mGPS)和術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例(NLR)作為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。收集71例患者結(jié)直腸原發(fā)灶腫瘤石蠟組織標(biāo)本和48例未經(jīng)過化療患者的肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤石蠟組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè),并根據(jù)Galon免疫評(píng)分法進(jìn)行免疫評(píng)分。采用Kplan-Meier法進(jìn)行生存分析,cox回歸分析對(duì)影響CRLM患者術(shù)后總生存期和無病生存期的因素進(jìn)行單因素和多因素分析,篩選出獨(dú)立危險(xiǎn)因素。系統(tǒng)炎癥反應(yīng)聯(lián)合腫瘤免疫危險(xiǎn)因素評(píng)分模型建立及效用檢測(cè):基于危險(xiǎn)評(píng)分越高預(yù)后越差的原則,將負(fù)性預(yù)測(cè)因素計(jì)正分,正性預(yù)測(cè)因素計(jì)為負(fù)分,所有評(píng)分相加所得總分即為系統(tǒng)炎癥反應(yīng)聯(lián)合腫瘤免疫評(píng)分結(jié)果。采用ROC曲線對(duì)該評(píng)分模型在CRLM患者術(shù)后生存預(yù)測(cè)方面的價(jià)值進(jìn)行檢測(cè)。將系統(tǒng)炎癥反應(yīng)聯(lián)合腫瘤免疫評(píng)分結(jié)果小于等于0分定義為低危組,大于1分定義為高危組,采用log-rank檢驗(yàn)對(duì)比分析兩組的生存時(shí)間和無病生存時(shí)間的差異。結(jié)果:1.1臨床病理因素對(duì)CRLM術(shù)后生存預(yù)后的影響全組患者的中位生存時(shí)間為40個(gè)月和中位無病生存時(shí)間為20個(gè)月。術(shù)后1、2、3年生存率分別為94.37%、81.10%和76.81%,術(shù)后1、2、3年無病生存率分別為76.81%、49.03%和35.35%。經(jīng)cox回歸分析結(jié)果顯示:LM個(gè)數(shù)越多死亡風(fēng)險(xiǎn)越高,LM個(gè)數(shù)每增加一個(gè),死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.32(1.112-1.568)倍,P=0.002;術(shù)前CRP水平越高死亡風(fēng)險(xiǎn)越高,HR=1.192(0.938-1.495),P=0.034。LM個(gè)數(shù)增加越多,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大,HR=1.276(1.090-1.494),P=0.002;術(shù)前CRP水平越高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高,HR=1.168(0.915-1.525),P=0.041;CA199水平越高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高,HR=1.001(1-1.002),P=0.006。1.2系統(tǒng)炎癥反應(yīng)評(píng)分對(duì)CRLM患者術(shù)后生存預(yù)后的影響經(jīng)cox回歸分析結(jié)果顯示,mGPS評(píng)分和NLR5均是影響CRLM術(shù)后生存和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。mGPS評(píng)分越大死亡風(fēng)險(xiǎn)越高,與mGPS=0組相比較,mGPS=1和mGPS=2的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是3.915(1.758-8.721)倍和7.877(3.258-19.043)倍,P值分別為0.001和0.001;NLR5的死亡風(fēng)險(xiǎn)是NLR≤5的2.987(1.172-7.614)倍,P=0.022;mGPS=1和mGPS=2的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別mGPS=0組的1.69(0.868-3.29)倍和4.762(2.239-10.127)倍,P值分別為0.123和0.001;NLR5比NLR≤5組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高,HR=3.063(1.401-6.698),P=0.005。多因素cox回歸分析結(jié)果顯示,影響術(shù)后生存和復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是mGPS評(píng)分,而NLR5不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。mGPS=1和mGPS=2的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為mGPS=0的4.134(1.819-9.391)倍和9.085(3.201-25.789)倍,P分別為0.002和0.001,mGPS=1和mGPS=2的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為mGPS=0的1.549(0.78-3.073)倍和5.324(2.01-14.099)倍,P分別為0.211和0.001。1.3腫瘤免疫評(píng)分對(duì)CRLM術(shù)后患者的生存預(yù)后影響采用cox回歸分析結(jié)果顯示,原發(fā)灶免疫評(píng)分是影響CRLM術(shù)后生存和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,肝轉(zhuǎn)移灶免疫評(píng)分不是危險(xiǎn)因素。原發(fā)灶免疫評(píng)分越高,術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)越低,P0.001。與原發(fā)灶免疫評(píng)分=0相比,評(píng)分為1、2、3、4的HR分別為0.489(0.139-1.721)、0.205(0.058-0.728)、0.12(0.035-0.405)和0.056(0.011-0.272),P值分別為0.265、0.014、0.001和0.001。原發(fā)灶免疫評(píng)分越高,術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低,P=0.001,與原發(fā)灶免疫評(píng)分=0相比,評(píng)分為1、2、3、4的HR分別為0.452(0.144-1.423)、0.192(0.061-0.61)、0.141(0.048-0.414)和0.099(0.028-0.353),P分別為0.175、0.005、0.001和0.001。多因素cox回歸分析結(jié)果顯示,原發(fā)灶免疫評(píng)分為影響CRLM患者術(shù)后生存和復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素。原發(fā)灶免疫評(píng)分越高,術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)越低,與原發(fā)灶免疫評(píng)分等于0相比較,評(píng)分為1、2、3、4的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為0.619(0.153-2.498)、0.282(0.069-1.153)、0.156(0.041-0.591)和0.097(0.017-0.539),P值分別為0.500、0.078、0.006和0.008。原發(fā)灶免疫評(píng)分越高,術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低,與原發(fā)灶免疫評(píng)分=0相比較,評(píng)分為1、2、3、4的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為0.312(0.091-1.068)、0.159(0.047-0.541)、0.136(0.044-0.418)和0.112(0.028-0.457),P值分別為0.064、0.003、0.001和0.002。1.4系統(tǒng)炎癥反應(yīng)聯(lián)合腫瘤免疫評(píng)分預(yù)測(cè)模型的建立及效用檢測(cè)上述COX多因數(shù)分析結(jié)果顯示LM個(gè)數(shù)、mGPS評(píng)分和原發(fā)灶免疫評(píng)分是影響CRLM患者術(shù)后總生存期和無病生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,因此將這3個(gè)危險(xiǎn)因素納入評(píng)分。得出公式為:LM個(gè)數(shù)+mGPS評(píng)分分?jǐn)?shù)-原發(fā)灶免疫評(píng)分分?jǐn)?shù)。ROC曲線檢驗(yàn)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)聯(lián)合腫瘤免疫評(píng)分預(yù)測(cè)CRLM患者術(shù)后DFS的AUC值為0.743,靈敏度為69.39%,特異度為77.27%;OS的AUC值為0.783,靈敏度為62.50%,特異度為83.87%。低危組和高危組的log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示低危組的OS和DFS明顯優(yōu)于高危組,兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P0.001。結(jié)論:1.臨床病理因素中LM個(gè)數(shù)和CRP水平是影響CRLM患者術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素,LM個(gè)數(shù)、CRP水平和CA199水平是影響CRLM患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。2.mGPS評(píng)分和NLR均是影響CRLM患者術(shù)后生存和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素,但多因素分析結(jié)果顯示只有mGPS評(píng)分是影響CRLM患者術(shù)后生存和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3.原發(fā)灶免疫評(píng)分是影響CRLM患者術(shù)后生存和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素及獨(dú)立危險(xiǎn)因素。轉(zhuǎn)移灶免疫評(píng)分對(duì)CRLM患者術(shù)后的生存和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移均無影響。4.ROC曲線檢驗(yàn)結(jié)果顯示系統(tǒng)炎癥反應(yīng)聯(lián)合原發(fā)灶腫瘤免疫評(píng)分對(duì)CRLM患者術(shù)后OS和DFS的預(yù)測(cè)均有較高的準(zhǔn)確性。系統(tǒng)炎癥反應(yīng)聯(lián)合腫瘤免疫評(píng)分具有容易操作、指標(biāo)客觀及準(zhǔn)確預(yù)測(cè)的特點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R735.34
【圖文】：

系統(tǒng)炎癥反應(yīng)聯(lián)合腫瘤免疫評(píng)分對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后的預(yù)2.86%、27.27%和 42.86%、11.69%、11.69%。（見圖 2、圖、2、3 年總生存率和無病生存率分別為 93.55%、83.44、52.52%、37.52%；NLR＞5 組的 1、2、3 年總生存率 100.00%、64.71%、32.35%和 52.94%、22.69%、22.69

組各組的無病生存曲線（藍(lán)線：mGPS=0,n=35；綠線：mGPS=1，n=22；4）。isease－free survival curves of patients with different mGPS(blue line: mGPS=0,PS=1，n=22；red line：mGPS=2，n=14）.

各組的無病生存曲線（藍(lán)線：mGPS=0,n=35；綠線：mGPS=1，n=22）。ease－free survival curves of patients with different mGPS(blue line: mGPS=0S=1，n=22；red line：mGPS=2，n=14）.

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4 ;編者按[J];肝癌電子雜志;2017年01期

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本文編號(hào)：2776704