【摘要】：鋅指E—盒結(jié)合蛋白1(ZEB1)作為一種鋅指蛋白類轉(zhuǎn)錄因子,越來(lái)越多的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ZEB1在人類多種惡性腫瘤如結(jié)直腸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、胃癌中異常高表達(dá)。近年來(lái)我們?cè)?5.4%(72/110)的肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)中也發(fā)現(xiàn) ZEB1 高表達(dá),且與 HCC 的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移及術(shù)后早期復(fù)發(fā)等預(yù)后不良因素關(guān)系密切。有氧糖酵解(腫瘤細(xì)胞即便在供氧充足條件下仍傾向于利用糖酵解而非氧化磷酸化進(jìn)行糖代謝的現(xiàn)象)作為惡性腫瘤最顯著的一種代謝重編程,其糖酵解酶的調(diào)控機(jī)制已然成為腫瘤基礎(chǔ)及臨床研究的熱門(mén)領(lǐng)域。然而在肝細(xì)胞癌中關(guān)于ZEB1與糖酵解酶之間的相互作用機(jī)理還不甚清楚,為此,我們抱著這個(gè)研究目的開(kāi)展了以下一系列實(shí)驗(yàn)。首先,我們構(gòu)建了敲低ZEB1的肝癌細(xì)胞株,通過(guò)WB、RT-PCR及測(cè)定葡萄糖攝取和乳酸生成實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)糖酵解途徑中第二個(gè)限速酶PFKM(PFK1的一種同工酶)的表達(dá)水平和糖酵解效率明顯下調(diào);接著我們又在此細(xì)胞株的基礎(chǔ)上分別回補(bǔ)了相當(dāng)于野生型細(xì)胞表達(dá)量的ZEB1和PFKM,再次通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PFKM的表達(dá)水平和糖酵解效率均隨之上調(diào)。另外,ChIP實(shí)驗(yàn)也證明了 ZEB1確實(shí)能夠與編碼PFKM基因的啟動(dòng)子區(qū)域相結(jié)合。最后,通過(guò)一系列的體外細(xì)胞生物學(xué)功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ZEB1的確可以通過(guò)調(diào)控PFKM的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。綜上,我們對(duì)ZEB1通過(guò)調(diào)控PFKM促進(jìn)肝細(xì)胞癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)理進(jìn)行了深入的研究,為肝癌的治療提供了新的思路。
【學(xué)位授予單位】：廈門(mén)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R735.7
【圖文】：

增加其侵襲及轉(zhuǎn)移能力？。此外，研究表明ＺＥＢ１還能夠負(fù)調(diào)控ＨＵＧＬ２、Ｌｇｌ２、逡逑Ｃｒｕｍｂｓ３和ＰＡＴＪ等細(xì)胞極性相關(guān)分子及Ｔ－ｃａｄｈｅｒｉｎ、ＬＡＭＣ２等粘附分子的表達(dá)逡逑［１１１４］（圖１．２）。也正是ＺＥＢ１通過(guò)對(duì)這一系列細(xì)胞粘附分子和極性分子的抑制，逡逑進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。逡逑２逡逑

邐ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ邐ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ逡逑圖１．１邋ＺＥＢ１的結(jié)構(gòu)和功能模式逡逑圖片來(lái)源于：Ｚｈａｎｇ邋Ｐ，Ｓｕｎ邋Ｙ，邋Ｍａ邋Ｌ．邋ＺＥＢ１：邋ａｔ邋ｔｈｅ邋ｃｒｏｓｓｒｏａｄｓ邋ｏｆ逡逑ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ邋ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，邋ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ邋ａｎｄ邋ｔｈｅｒａｐｙ邋ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ邋［Ｊ］，邋Ｃｅｌｌ邋Ｃｙｃｌｅ，逡逑２０１５，１４（４）：邋４８１－４８７．逡逑目前研究顯示大部分情況下，ＺＥＢ１對(duì)眾多腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑逡逑制作用。如研究最廣的是ＺＥＢ１通過(guò)其內(nèi)部鋅指結(jié)構(gòu)簇直接結(jié)合細(xì)胞粘附分子Ｅ－逡逑

本文編號(hào)：2772289