【摘要】：惡性腫瘤是致死率極高的疾病,嚴重威脅著人類健康。針對實體瘤,目前臨床上主要采用的方法是以手術(shù)切除為主并結(jié)合放化療。手術(shù)效果及患者預(yù)后很大程度上取決于腫瘤的切除范圍。腫瘤切除程度越高,患者的總體生存期越長。然而,目前的手術(shù)治療主要是依靠醫(yī)生經(jīng)驗來進行,很難將腫瘤徹底切除,從而造成微小灶殘留,這也是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的根源。而如果過分擴大手術(shù)范圍極有可能使患者的生活質(zhì)量受到嚴重影響。因此如何實現(xiàn)在術(shù)前和術(shù)中對腫瘤及其微小病灶進行準確定位和精細成像,在盡量保護正常組織的前提下最大程度地切除腫瘤,是其臨床手術(shù)和綜合治療方案成敗的關(guān)鍵所在。隨著分子影像學(xué)的迅速發(fā)展,基于影像引導(dǎo)的手術(shù)導(dǎo)航為解決上述難題帶來了希望。在各種成像方式中,近紅外熒光成像以其信噪比高、靈敏度高和儀器設(shè)備方便操作等優(yōu)點有望在手術(shù)導(dǎo)航領(lǐng)域大展拳腳。而開發(fā)性能優(yōu)良的近紅外熒光探針是實現(xiàn)近紅外熒光在體成像的核心。然而目前常用的近紅外熒光探針多為有機小分子染料,代謝快、穩(wěn)定性差,在腫瘤部位富集量有限導(dǎo)致無法進行長時間跟蹤成像,手術(shù)切緣界定不夠理想。而將小分子染料與納米載體相結(jié)合得到的納米熒光探針能夠顯著改善這一狀況。憑借納米載體在腫瘤部位特有的增強滲透和保留效應(yīng)(EPR效應(yīng)),納米材料能夠?qū)⒂袡C小分子染料盡可能多地遞送到腫瘤部位并延長染料在腫瘤部位的滯留時間,不僅能夠提高成像信噪比,而且有利于在手術(shù)過程中進行長時間的跟蹤和觀察,從而指導(dǎo)手術(shù)進行。此外,納米材料比表面積大,表面修飾位點多,能夠提高熒光分子的負載量,達到富集熒光分子的作用。基于此,本研究結(jié)合了近紅外熒光成像的優(yōu)點以及納米材料在生物遞送方面的優(yōu)勢,設(shè)計合成了一種近紅外納米探針SiO_2-Cy5,并成功將其運用于乳腺癌的在體成像和手術(shù)導(dǎo)航中。本研究得到結(jié)果如下:1、合成了尺寸均一的納米二氧化硅載體,通過表面修飾,依次將氨基、聚乙二醇及正交反應(yīng)基團TCO引入SiO_2表面,獲得粒徑均勻穩(wěn)定性好的正交反應(yīng)模塊SiO_2-TCO。將近紅外染料小分子Cy5通過正交反應(yīng)與TCO相連,修飾在納米SiO_2表面,正交反應(yīng)可以在體外發(fā)生也可以在體內(nèi)進行,得到的近紅外熒光探針SiO_2-Cy5尺寸均一、在PBS中穩(wěn)定性好、發(fā)光穩(wěn)定、生物相容性好。2、將SiO_2-TCO用于在體正交反應(yīng)實現(xiàn)腫瘤兩步法成像,相比普通小分子染料成像信噪比提高不大,該成像策略的成像結(jié)果不理想,但是確定納米材料富集最大時間實驗時發(fā)現(xiàn)SiO_2-Cy5成像靈敏度和信噪比高,成像效果良好,后續(xù)用該探針用于腫瘤的成像和術(shù)中指導(dǎo)手術(shù)切除的研究。3、將合成得到的近紅外熒光納米探針SiO_2-Cy5用于乳腺癌腫瘤在體成像,實驗結(jié)果表明,與單純的Cy5染料相比,SiO_2-Cy5探針在腫瘤部位的信號強度明顯增強,信噪比大大提高,達到6.8,成像效果良好。而且熒光信號在腫瘤部位的保留時間顯著延長,能夠?qū)⒛[瘤的邊界清晰地顯示出來。這一性能較好地滿足了手術(shù)過程中需要對腫瘤進行較長時間跟蹤觀察的需要,為其在手術(shù)導(dǎo)航方面的應(yīng)用打下了良好基礎(chǔ)。4、將合成得到的近紅外熒光納米探針SiO_2-Cy5用于乳腺癌腫瘤的手術(shù)導(dǎo)航研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)和沒有成像引導(dǎo),僅憑經(jīng)驗對腫瘤進行切除的結(jié)果相比,SiO_2-Cy5探針成像能夠清晰地指導(dǎo)醫(yī)生沿著腫瘤邊界進行手術(shù),從而減少了對正常組織的過多切除,而且能縮小手術(shù)創(chuàng)面。最重要的是,當醫(yī)生僅憑經(jīng)驗切除時,難免有一些肉眼發(fā)現(xiàn)不了的腫瘤微小殘余組織,而運用探針進行術(shù)中成像可以清楚地發(fā)現(xiàn)這些殘余并將其切除干凈,使手術(shù)切除更徹底,避免多次手術(shù),達到更好的治療效果。
【學(xué)位授予單位】：西安電子科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R737.9;O657.3
【圖文】：

子吸收另外的光子并將能量傳遞給第一個離子，然后通過光輻射衰減回到基態(tài) G，實現(xiàn)上轉(zhuǎn)換發(fā)光（圖 1.1 B 中 ETU 過程）。圖1.1 熒光產(chǎn)生機理示意圖[20]1.2.2 近紅外熒光成像光學(xué)成像儀器設(shè)備靈敏度高、便宜而且操作簡便，因此其在生物醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用非常廣泛，從各種各樣的顯微鏡到活體熒光成像儀，能夠?qū)崿F(xiàn)生物分子、細胞、組織、活體多維實時可視化的跟蹤檢測，是現(xiàn)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中不可或缺的研究手段。在活體成像應(yīng)用時，光學(xué)成像受到一定的限制：①由于生物體內(nèi)的活性組分（如血紅蛋白、黑色素等）對可見波段的光吸收與散射較高（如圖 1.2），降低了可見光的組織穿透深度；②生物體內(nèi)富含各類發(fā)光大分子（通常位于可見光區(qū)域），這些分子在可見光的激發(fā)下會產(chǎn)生非特異性的熒光發(fā)射，產(chǎn)生假陽性信號，對成像結(jié)果產(chǎn)生干擾[21]。經(jīng)研究表明

18學(xué)透明窗口，這一波段的成像也稱近紅外熒光成像。圖1.2 生物活性物質(zhì)對不同波段光的吸收圖[20]近紅外熒光活體成像三大步驟是開發(fā)近紅外熒光探針、用探針標記成像目標和對目標進行成像，隨著現(xiàn)在近紅外熒光檢測設(shè)備的成熟，現(xiàn)在關(guān)鍵的是一種能靶向目標區(qū)域的高信噪比的近紅外探針的開發(fā)，下面將對現(xiàn)有的近紅外熒光探針和開發(fā)進行簡要介紹。1.3 常用的近紅外熒光探針隨著近紅外熒光成像的發(fā)展，越來越多近紅外熒光成像探針被開發(fā)出來，目前報道的探針分為有機小分子熒光染料和發(fā)光納米材料兩大類，有機小分子熒光染料被廣泛應(yīng)用于生物熒光標記和生物成像等方面，隨著納米技術(shù)的發(fā)展，越來越多的納米材料也在腫瘤的成像治療等方面發(fā)揮作用。最新研究開發(fā)運用于腫瘤成像的有機小分子熒光染料主要有花菁類染料、BODIPY 染料、羅丹明類染料、方酸類染料和酞菁卟啉衍生物等[23]，其中花菁類染料是目前應(yīng)用最普遍的；發(fā)光納米材料主要有量子點、稀土熒光納米材料和以納米材料為載體的熒光探針等，其中近紅外熒光納米探針兼具納米材料和近紅外熒光分子的特點

量子產(chǎn)率有限，光穩(wěn)定性差易發(fā)生光漂白，而且隨著甲川鏈長度的增加易于聚集發(fā)生猝滅等。圖1.3 花菁染料的共振結(jié)構(gòu)式[26]花菁染料Cy5、Cy5.5、Cy7及其衍生物是最常見的NIR熒光染料（結(jié)構(gòu)見圖1.4），其具有高摩爾吸光系數(shù)和熒光量子產(chǎn)率[27]。Cy5 染料的最大吸收波長為 650nm，熒光發(fā)射波長為 670nm，是近紅外區(qū)菁染料中穩(wěn)定性最好的，而且在染料的氮雜環(huán)上修飾磺酸基能大大提高染料的水溶性，可用于生物活體成像，是細胞研究和在體研究中常用的一種近紅外染料，本論文合成的近紅外探針就是通過納米載體負載該染料得到的。Cy5.5 染料的最大吸收波長 678nm，熒光發(fā)射波長 694nm，由于共軛苯環(huán)的增加相比Cy5 染料吸收和發(fā)射紅移

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