【摘要】：研究背景:表觀遺傳組蛋白修飾在腫瘤發(fā)生以及在調(diào)控機(jī)體免疫系統(tǒng)上發(fā)揮著重要的作用。有研究表明在腫瘤發(fā)生及進(jìn)展過程中常常會出現(xiàn)表觀調(diào)控失常。值得注意的是,果蠅zeste基因增強(qiáng)子的人類同源物2(EZH2)是表觀遺傳調(diào)控因子多屬抑制復(fù)合體2的催化亞基,可以催化組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化并導(dǎo)致基因沉默�，F(xiàn)有大量研究表明EZH2在肺癌,結(jié)腸癌,胰腺癌,前列腺癌等腫瘤中高表達(dá),同時(shí)EZH2異常高表達(dá)也與臨床不良預(yù)后成明顯的相關(guān)性。更為重要的是,EZH2參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移。因此抑制EZH2的活性可作為一個(gè)潛在的抗癌癥治療方式。到目前為止,已開發(fā)出多種高效并且特異性強(qiáng)的EZH2抑制劑,包括GSK126,EPZ-6438等,這兩類藥物已經(jīng)進(jìn)入到臨床實(shí)驗(yàn)階段中并用于治療進(jìn)展性的實(shí)體腫瘤以及B淋巴細(xì)胞瘤。腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的浸潤情況在一定程度上可以影響腫瘤的轉(zhuǎn)歸。大量的研究表明研究抗腫瘤藥物對腫瘤微環(huán)境的影響可以更好地評估其抗腫瘤療效,并開發(fā)出更有效的治療策略。GSK126作為一種抗腫瘤的藥物已經(jīng)進(jìn)入到臨床實(shí)驗(yàn)階段,然而其療效僅僅在免疫缺陷的小鼠體內(nèi)進(jìn)行了證實(shí),并沒有考慮到藥物對腫瘤微環(huán)境的影響。但是EZH2參與調(diào)控多種免疫細(xì)胞的生物學(xué)行為,EZH2抑制后可能會影響免疫細(xì)胞的功能從而改變其腫瘤免疫微環(huán)境狀態(tài)。因此,我們推測EZH2抑制以后可能會降低免疫細(xì)胞的活性從而影響其抗腫瘤效應(yīng)�；诖�,探索EZH2抑制劑在免疫完全小鼠抗腫瘤效果以及其對腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的影響可能會為臨床上增強(qiáng)EZH2抑制劑的療效提供理論基礎(chǔ)。方法:1.研究GSK126在免疫完全以及免疫缺陷小鼠中的抗腫瘤療效。1.1 C57BL/6小鼠皮下接種LLC,之后這些小鼠接受GSK126或者生理鹽水注射治療。1.2裸鼠皮下接種LLC,之后這些小鼠接受GSK126或者生理鹽水注射治療。1.3 C57BL/6小鼠皮下接種MC38,之后這些小鼠接受GSK126或者生理鹽水注射治療。1.4裸鼠皮下接種MC38,之后這些小鼠接受GSK126或者生理鹽水注射治療。2.研究GSK126對適應(yīng)性免疫細(xì)胞的影響。2.1使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中CD4~+T細(xì)胞和CD8~+T細(xì)胞的比例。2.2使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中Ki67~+細(xì)胞在CD4~+T細(xì)胞和CD8~+T細(xì)胞中的比例。2.3使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中IFN-γ~+細(xì)胞在CD8~+T細(xì)胞中的比例。2.4使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中Gzms-B~+細(xì)胞在CD8~+T細(xì)胞中的比例。2.5使用流式細(xì)胞術(shù)檢測血液中CD4~+T細(xì)胞和CD8~+T細(xì)胞的比例。2.6使用流式細(xì)胞術(shù)檢測血液中IFN-γ~+細(xì)胞在CD8~+T細(xì)胞中的比例。2.7使用流式細(xì)胞術(shù)檢測脾臟中CD4~+T細(xì)胞和CD8~+T細(xì)胞的比例。2.8使用流式細(xì)胞術(shù)檢測脾臟中IFN-γ~+細(xì)胞在CD8~+T細(xì)胞中的比例。3.研究GSK126能否通過改變腫瘤微環(huán)境從而抑制CD8~+T細(xì)胞的活性。3.1 C57BL/6小鼠皮下接種1X10~6MC38-OVA細(xì)胞。GSK126給予4天。7天后,使用磁珠分選出2 X10~6的OT1小鼠脾臟中的CD45.1~+CD8~+T細(xì)胞回輸至荷瘤小鼠體內(nèi)。3.2使用流式細(xì)胞術(shù)檢測脾臟中CD45.1~+細(xì)胞在CD8~+T細(xì)胞中的比例。3.3使用流式細(xì)胞術(shù)檢測脾臟中IFN-γ~+細(xì)胞在CD45.1~+CD8~+T細(xì)胞(初始CD8~+T細(xì)胞)中的比例(使用佛波醇酯+離子霉素或者OVA刺激)。3.4使用流式細(xì)胞術(shù)檢測脾臟中IFN-γ~+細(xì)胞在CD45.1~+CD8~+T細(xì)胞(活化后的CD8~+T細(xì)胞)中的比例(使用佛波醇酯+離子霉素或者OVA刺激)。3.5研究GSK126治療后哪一種免疫抑制細(xì)胞抑制了CD8~+T細(xì)胞的活性。3.6使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例。3.7使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的比例。3.8使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中樹突狀細(xì)胞的比例。4.使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中骨髓來源抑制細(xì)胞(MDSC)的比例。4.1使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中粒系來源MDSC和單核系來源MDSC的比例。4.2分選出control組以及GSK126處理組腫瘤組織中的MDSC,與CD8~+T細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng),檢測其對CD8~+T細(xì)胞增殖的抑制能力。4.3使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中ROS~+細(xì)胞在MDSC中的比例。4.4使用熒光定量PCR檢測control組以及GSK126處理組MDSC中Arg1和iNOS的表達(dá)情況。5.研究GSK126介導(dǎo)的MDSC增多是否影響了其抗腫瘤效應(yīng)。5.1 C57BL/6小鼠皮下接種1X10~6LLC細(xì)胞,GSK126一周給與5次,Gr-1中和抗體一周給與兩次。腫瘤體積每兩天檢測一次。5.2檢測血液中Gr-1中和抗體清除MDSC的效率。5.3使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中MDSC的比例。5.4使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中CD4~+T細(xì)胞和CD8~+T細(xì)胞的比例。5.5使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中IFN-γ~+細(xì)胞在CD8~+T細(xì)胞中的比例。5.6使用Tunel法檢測腫瘤組織中腫瘤細(xì)胞的凋亡情況。6.研究吉西他濱/5FU的與GSK126的聯(lián)合治療策略是否可以提高GSK126的抗腫瘤效果。6.1 C57BL/6小鼠皮下接種1X10~6LLC細(xì)胞,GSK126一周給與5次吉西他濱/5FU一周給與一次。腫瘤體積每兩天檢測一次。6.2使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中MDSC的比例。6.3使用流式細(xì)胞術(shù)檢測腫瘤組織中CD4~+T細(xì)胞和CD8~+T細(xì)胞的比例。7.研究GSK126促進(jìn)MDSC增多的原因。7.1使用Brdu法檢測MDSC的增殖能力。7.2使用流式細(xì)胞術(shù)檢測骨髓,血液和脾臟中MDSC的比例。7.3使用qPCR和蛋白印跡實(shí)驗(yàn)檢測HPC,MDSC和巨噬細(xì)胞中EZH2的表達(dá)。7.4使用免疫印跡法檢測GSK126處理后H3k27me3的表達(dá)情況。7.5使用流式細(xì)胞術(shù)檢測GSK126處理后,HPC往MDSC的分化能力。結(jié)果:1.GSK126并不能有效抑制免疫功能完全的荷瘤小鼠腫瘤的生長。1.1在LLC皮下移植瘤模型當(dāng)中,GSK126能夠明顯抑制免疫缺陷小鼠體內(nèi)腫瘤的生長。1.2在LLC皮下移植瘤模型當(dāng)中,GSK126不能抑制免疫功能完全小鼠體內(nèi)腫瘤的生長。1.3在MC38皮下移植瘤模型當(dāng)中,GSK126能夠明顯抑制免疫缺陷小鼠體內(nèi)腫瘤的生長。1.4在MC38皮下移植瘤模型當(dāng)中,GSK126不能抑制免疫功能完全小鼠體內(nèi)腫瘤的生長。2.GSK126減弱了抗腫瘤適應(yīng)性免疫應(yīng)答。2.1使用GSK126能夠減少腫瘤組織中CD4~+T細(xì)胞和CD8~+T細(xì)胞的比例。2.2使用GSK126能夠減少腫瘤組織中CD8~+T細(xì)胞中的Ki67~+細(xì)胞的比例。2.3使用GSK126能夠減少腫瘤組織中CD8~+T細(xì)胞中的IFN-γ~+細(xì)胞的比例。2.4使用GSK126不會改變腫瘤組織中CD8~+T細(xì)胞中的Gzms-B~+細(xì)胞的比例。2.5使用GSK126能夠減少血液中CD4~+T細(xì)胞和CD8~+T細(xì)胞的比例。2.6使用GSK126能夠減少血液中CD8~+T細(xì)胞中的IFN-γ~+細(xì)胞的比例。2.7使用GSK126能夠減少脾臟中CD4~+T細(xì)胞和CD8~+T細(xì)胞的比例。2.8使用GSK126能夠減少脾臟中CD8~+T細(xì)胞中的IFN-γ~+細(xì)胞的比例。3.GSK126通過重塑腫瘤微環(huán)境進(jìn)而影響CD8~+T細(xì)胞的數(shù)量與功能。3.1使用GSK126能夠減少CD8~+T細(xì)胞中的CD45.1~+細(xì)胞的比例。3.2使用GSK126能夠減少CD45.1~+CD8~+T細(xì)胞中(初始T細(xì)胞)的IFN-γ~+細(xì)胞的比例。3.3使用GSK126能夠減少CD45.1~+CD8~+T細(xì)胞中(活化T細(xì)胞)的IFN-γ~+細(xì)胞的比例。4.GSK126促進(jìn)腫瘤組織中MDSC的擴(kuò)增。4.1使用GSK126不會影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。4.2使用GSK126不會影響腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。4.3使用GSK126不會影響樹突狀細(xì)胞。4.4 GSK126能夠顯著增加腫瘤組織中MDSC的比例。4.5 GSK126能夠顯著增加粒系來源的MDSC以及單核系來源MDSC的比例。4.6經(jīng)GSK126治療后的荷瘤小鼠腫瘤組織中的MDSC,相較于對照組腫瘤組織中的MDSC,都具有相同的對T細(xì)胞的抑制能力。4.7 GSK126治療后并不會改變MDSC上ROS,Arg1,iNOS等效應(yīng)分子的表達(dá)。5.清除MDSC后能夠恢復(fù)GSK126的抗腫瘤效應(yīng)。5.1 MDSC清除后能夠腫瘤體積明顯縮小。5.2注射Gr-1清除抗體能夠有效地清除血液中的MDSC。5.3注射Gr-1清除抗體能夠顯著減少腫瘤組織中的MDSC比例。5.4注射Gr-1清除抗體能夠顯著增加腫瘤組織中的CD4~+T細(xì)胞和CD8~+T細(xì)胞的比例。5.5注射Gr-1清除抗體能夠顯著增加腫瘤組織中CD8~+T細(xì)胞中的IFN-γ~+細(xì)胞的比例。5.6聯(lián)合使用GSK126和Gr-1中和抗體能夠增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。6.臨床化療藥物能夠提高GSK126的抗腫瘤效應(yīng)。6.1吉西他濱或5Fu能夠顯著提高GSK126的抗腫瘤效果。6.2在聯(lián)合治療組中,腫瘤組織中的MDSC比例明顯下降。6.3在聯(lián)合治療組中,腫瘤組織中的CD4~+T細(xì)胞和CD8~+T細(xì)胞的比例明顯增加。7.GSK126促進(jìn)造血前體細(xì)胞分化為MDSC7.1 GSK126不能促進(jìn)MDSC的增殖。7.2 GSK126不會改變腫瘤組織中趨化因子的表達(dá)。7.3 GSK126能夠明顯增加骨髓,血液,脾臟組織中MDSC的比例。7.4 EZH2在造血前體細(xì)胞上是高表達(dá)的,在MDSC和巨噬細(xì)胞上是低表達(dá)的。7.5 GSK126能夠降低造血前體細(xì)胞上H3k27me3的表達(dá)水平。7.6 GSK126能夠促進(jìn)造血前體細(xì)胞分化為MDSC。結(jié)論:GSK126介導(dǎo)的EZH2抑制能夠促進(jìn)造血前體細(xì)胞分化為MDSC,從而導(dǎo)致腫瘤組織中MDSC增加,抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。更重要的是,使用Gr-1清除抗體或者吉西他濱/5Fu能夠有效提高GSK126的抗腫瘤效應(yīng)。從機(jī)制上來講,GSK126治療療效不佳是由增多的MDSC所導(dǎo)致的,有效地清除MDSC是發(fā)揮GSK126抗腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵所在。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R730.2
【圖文】：

陸軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文/6 荷瘤小鼠進(jìn)行了 GSK126 的注射，注射劑量為 150mg/kg。然而 C57B受了 GSK126 治療并不能有效地抑制 LLC 腫瘤生長。說明 GSK126 在免體內(nèi)并沒有充分發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)（圖 1）。

陸軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文.3.2 GSK126 并不能有效抑制免疫功能完全的 MC38 荷瘤小鼠腫瘤的生長了進(jìn)一步驗(yàn)證此現(xiàn)象具有普遍性，我們選用了 GSK126 藥物敏感性相似的C38 進(jìn)行了相同的實(shí)驗(yàn)。我們發(fā)現(xiàn) GSK126 能夠明顯抑制免疫缺陷小鼠 M長。然而 C57BL/6 荷瘤小鼠接受了 GSK126 治療并不能有效地抑制 MC38 2）。

24圖 3 （A）WB 檢測 GSK126 處理后 LLC 細(xì)胞 EZH2,H3K27me3 的表達(dá)。（B） 流式細(xì)胞術(shù)檢測 GSK126 處理后 LLC 細(xì)胞 EZH2,H3K27me3 的表達(dá)。（C）WB 檢測 GSK126 處理后 MC38 細(xì)胞EZH2,H3K27me3 的表達(dá)。（D） 流式細(xì)胞術(shù)檢測 GSK126 處理后 MC38 細(xì)胞 EZH2,H3K27me3 的表達(dá)。（E）WB 檢測 GSK126 處理后 LLC 腫瘤 EZH2,H3K27me3 的表達(dá)。（F）流式細(xì)胞術(shù)檢測 GSK12處理后 LLC 腫瘤 EZH2,H3K27me3 的表達(dá)。（G）WB 檢測 GSK126 處理后 MC38 腫瘤EZH2,H3K27me3 的表達(dá)。（H） 流式細(xì)胞術(shù)檢測 GSK126 處理后 MC38 腫瘤 EZH2,H3K27me3 的表達(dá)。使用非配對 T 檢驗(yàn)檢測統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

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7 張素歌;基于二甲雙胍協(xié)同治療腫瘤的納米藥物遞送系統(tǒng)研究[D];鄭州大學(xué);2019年

8 劉曉夢;IFNγ對腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞侵襲的調(diào)節(jié)及機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2019年

9 劉騰飛;MS-275聯(lián)合順鉑對食管鱗癌的抗腫瘤作用[D];鄭州大學(xué);2019年

10 李洪娟;核靶向納米載藥體系抑制乳腺癌干細(xì)胞生長的研究[D];河北大學(xué);2019年

本文編號：2766369