【摘要】：黑色素瘤由于其異質(zhì)性和轉移性,嚴重危害人類生命健康。但是,腫瘤免疫療法為克服黑色素瘤帶來了希望。本研究設計了一個聯(lián)合治療策略來對黑色素瘤進行光熱免疫治療。在這一治療體系中,通過金硫鍵將Cp G ODNs修飾在金納米籠的表面,構建得到Cp G ODNs修飾的金納米籠。并聯(lián)合BRD4小分子抑制劑JQ1使用。Cp G ODNs修飾的金納米籠用于對腫瘤進行光熱治療,在殺死腫瘤細胞的同時,促進腫瘤相關抗原和腫瘤特異性抗原的釋放,從而激起機體的免疫反應;Cp G ODNs是免疫佐劑,可增強機體免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的免疫反應。JQ1可通過抑制BRD4來下調(diào)腫瘤細胞的PD-L1的表達,從而解除PD-1/PD-L1的免疫抑制作用。因此通過光熱免疫治療與PD-L1免疫檢查點治療聯(lián)用來抑制黑色素瘤的生長。本研究分別對金納米籠的粒徑、形貌、吸收光譜、以及光熱轉換效率進行了表征。在B16-F10鼠源黑色素瘤細胞上考察了金納米籠的光熱作用,并考察了樹突狀細胞對腫瘤細胞抗原的捕獲和呈遞作用,結果顯示經(jīng)金納米籠光熱處理過的腫瘤細胞可以有效促進樹突狀細胞的成熟,進一步用致敏后的成熟樹突狀細胞與T淋巴細胞共培養(yǎng),可以有效激活T細胞,表現(xiàn)為干擾素-γ(IFN-γ)的分泌大幅度上調(diào)。該治療策略在C57BL/6小黑鼠B16-F10皮下腫瘤模型中進行了考察。結果顯示,該聯(lián)用策略可以明顯改善腫瘤的治療效果,腫瘤中CD8+T細胞的浸潤明顯上調(diào),調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量則明顯下調(diào),且腫瘤中PD-L1的表達也有顯著下調(diào)。此外,金納米籠的光熱效應還可以有效地調(diào)控腫瘤微環(huán)境,促進M2型腫瘤相關巨噬細胞重極化為抗瘤作用的M1型。該治療策略通過調(diào)控固有免疫和適應性免疫反應改善了黑色素瘤的免疫治療效果。
【學位授予單位】：中國科學院大學(中國科學院上海藥物研究所)
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R739.5
【圖文】：

1. 具有光熱效應的金納米籠在激光照射后激活小鼠體內(nèi)免疫反應的示意，金納米籠將吸收的光能轉化成熱能殺死對熱較為敏感的腫瘤細胞，同異性抗原和腫瘤相關抗原，并在免疫佐劑的免疫增強作用下，激活小鼠應，從而控制腫瘤的生長和轉移。1. The system immune response in the mouse is activated by the phototheld nanocages after laser irradiation. Under the laser irradiation, the goldorb the light energy and convert it into heat to kill the tumor cells more s and at the same time, the release of tumor special antigens and tumor asss will activate the immune response of the mouse with an enhancement oadjuvant, so as to control the tumor growth and metastasis.

基于金納米籠的光熱效應用于惡性黑色素瘤免疫治療的研究位置和角度，使激光束垂直穿過液面且使激光焦點處于液體中激光器的功率為 1.5 W/cm2和 2 W/cm2，然后檢測溶液溫度隨 ThermoX 2.22 軟件記錄測定數(shù)據(jù)。驗結果納米立方體的紫外-可見光吸收光譜米粒在 430nm 波長處有特定吸收。用紫外-可見光分光光度計對制備的銀納米立方體在 300 nm-800 nm 范圍的特定吸收光-可見光分光光度計的分析結果顯示，銀納米立方體在 430nm峰（圖 2.1），表明成功制備出了銀納米結構。

圖 2.2 動態(tài)光散射儀測定銀納米立方體的水力直徑。re 2.2 The hydraulic diameter of silver nanocubes by dynamic light scatt納米立方體的 TEM 形態(tài)觀察射電鏡對制備的銀納米立方體進行形態(tài)觀察，結果顯示銀納米的正方體形狀（圖 2.3），邊長大約為 45nm，且分布均勻。與的水力直徑相比，TEM 結果測定的粒徑較小，這是因為動態(tài)直徑是采用的水溶液，修飾在銀納米立方體表面的穩(wěn)定劑（聚olyvinylpyrrolidone,PVP）在水溶液中呈現(xiàn)伸展的狀態(tài)，在銀納一層水化膜，增大了粒徑。

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本文編號：2766175