【摘要】：背景與目的:大量的實踐及研究已經(jīng)表明化療栓塞(Transarterial chemoembolization,TACE)聯(lián)合索拉非尼可以用于不可切除的肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)患者;但是對這一方面更加深入的研究仍然不足,對此我們希望總結(jié)既往的研究和我中心這方面的數(shù)據(jù),為這種新的治療方法提供更加完善的臨床研究支持。對此,我們主要進行了以下內(nèi)容的探索:1.我們進行對索拉非尼聯(lián)合TACE治療不可切除肝癌這方面的系統(tǒng)回顧和薈萃分析,來評估索拉非尼聯(lián)合TACE治療方法的安全性和有效性;2.我們通過比較RECIST標準、改良RECIST標準、EASL標準的評價準確性,選擇出更加適合對聯(lián)合治療進行影像學評價的標準;3.尋找出以甲胎蛋白(AFP)反應(yīng)為基礎(chǔ)的預后評價體系;4.評價索拉非尼相關(guān)不良事件與聯(lián)合治療預后之間存在的相關(guān)關(guān)系。方法:1.首先檢索了MEDLINE、Psyc INFO、Scopus、EMBASE和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫中1990-2013年關(guān)于索拉非尼聯(lián)合TACE治療肝細胞肝癌的合適研究。然后,兩名作者獨立檢索數(shù)據(jù)庫并提取數(shù)據(jù),不同意見經(jīng)討論解決,并分析有效性的數(shù)值及安全性;有效性數(shù)值包括疾病控制率、至疾病進展時間和總生存;最后進行流行病學歸納和統(tǒng)計學分析;2.研究人群主要是2008年6月至2011年7月的194名肝細胞肝癌患者,在我中心接受索拉非尼與TACE的聯(lián)合治療。然后通過納入、排除標準的選擇,本研究最終納入114名患者的連續(xù)病例,根據(jù)其影像學反應(yīng)評價總生存。數(shù)據(jù)分析使用SPSS軟件;系數(shù)k用于測量三種標準在相似療效范圍內(nèi)的一致性,有反應(yīng)者與無反應(yīng)者總生存的差異用Kaplan-Meier生存分析、Log-rank檢驗、以及Cox回歸分析;總生存時間(OS)為治療開始至患者死亡(全因死亡)的日期;如果治療方案發(fā)生變化,則認為該病例刪失。我們建立了多因素的Cox回歸模型用以估計風險比與其他因素與生存的關(guān)系;3.研究人群包括2008年5月到2012年6月期間收治于我院的不可切除肝癌患者,并接受索拉非尼和TACE聯(lián)合治療。通過納入、排除標準,本研究最終選取118名患者的連續(xù)病例,根據(jù)AFP變化預測患者的總體生存。數(shù)據(jù)分析使用SPSS軟件。連續(xù)變量以中位數(shù)及變化范圍表示,分類變量以頻率及百分比表示。使用接受者操作特性曲線(ROC)分析選取能夠預測總生存的AFP變化值截斷點。對于AFP最佳臨界值的選擇,依靠曲線以下的區(qū)域的面積(AUROC),認為靈敏度與特異度之和最高最具有預測價值。這一數(shù)據(jù)在0-1之間變動,曲線下面積0.7的截斷點為有意義。比較等級分類變量采用Man-Whitney U檢驗法,比較AFP反應(yīng)組與AFP無反應(yīng)組之間的分類變量采用卡方檢驗�？偵娴谋容^采用Kaplan-Meier方法,組間總生存差異以Log-Rank檢驗法比較。截止2014年12月31日隨訪結(jié)束時,失訪的患者及未死亡的患者認為是刪失數(shù)據(jù)。研究影響總生存預后的因素采用單變量及多變量Cox回歸分析,單變量分析中P0.1的變量被納入多變量分析中。統(tǒng)計學分析使用SPSS(v16.0)。認為雙側(cè)P值0.05具有統(tǒng)計學意義;4.研究人群包括474名于2010年1月到2014年6月在我中心接受TACE聯(lián)合索拉非尼的中晚期肝癌患者。肝細胞肝癌是根據(jù)當前的治療指南通過肝活檢或者影像學的方法診斷的。通過SPSS統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析,連續(xù)型變量通過均數(shù)±標準差和中位數(shù)(四分位數(shù)間距[IQR])進行描述,分類變量通過頻率(百分比)進行描述。通過K-M曲線以及Log-rank檢驗評價有索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)和無不良反應(yīng)的患者的累積生存率。根據(jù)不良反應(yīng)的等級、類型以及相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)的數(shù)目進行亞組分析。預后因素通過Cox回歸的方法進行分析,并計算了風險比(HR)的95%CI,P0.05認為存在統(tǒng)計學意義。結(jié)果:1.本研究共納入17項研究。在10項非對照性研究中,治療后患者的疾病控制率在18.4%-91.2%之間變動,中位疾病進展期在7.1-9.0個月之間變動,中位總生存期在12-27個月之間變動。在另外7項對照性研究中,疾病進展期風險比為0.76(95%CI0.66-0.89,P0.001),各項研究之間的異質(zhì)性較低(P=0.243,I2=25.5%)。然而,總生存期的風險比為0.81(95%CI0.65-1.01,P=0.061),各項研究之間的異質(zhì)性低(P=0.259;I2=25.4%)。常見的不良反應(yīng)主要反應(yīng)包括乏力、腹瀉、惡心、手足皮膚反應(yīng)、血液學事件、脫發(fā)、肝臟毒性、高血壓及皮疹/脫屑。嚴重的不良反應(yīng)常常通過減少劑量或暫時性停藥即可控制;2.在治療后的第三次隨訪中(中位隨訪時間94天,范圍89-102天),使用EASL標準及改良RECIST標準評估得出的有反應(yīng)率(分別為50.6%和51.6%)顯著高于使用RECIST標準評估得出的有反應(yīng)率(16.5%)。改良RECIST標準與EASL標準的評估結(jié)果高度一致(k=0.9),而改良RECIST標準與RECIST標準評估結(jié)果則無明顯一致性(k=0.3)。EASL及改良RECIST反應(yīng)與生存期密切相關(guān)。與EASL標準及改良RECIST標準評估無反應(yīng)者相比,有反應(yīng)者死亡風險分別下降了52%和50%。然而,使用RECIST標準評估則觀察不到治療反應(yīng)與生存期之間存在顯著相關(guān)性;3.病例的中位隨訪時間為8.8個月(隨訪時間范圍1.2個月-66.9個月)。將AFP水平降低46%定為截斷點(靈敏度=53.7%,特異度=83.3%)。甲胎蛋白反應(yīng)組患者的中位總生存期(12.8個月,95%CI 10.2-15.3個月)與甲胎蛋白無反應(yīng)組患者的中位總生存期(6.4個月,95%CI 4.7-8.1個月)相比顯著延長(P=0.001)。多因素分析顯示,ECOG?體能≥?1分(HR?=?1.95;95%CI 1.24-3.1,P?=?0.004)和AFP無反應(yīng)(HR?=?1.71;95%CI 1.15-2.55,P?=?0.009)是生存的危險因素;4.總共160名肝癌患者納入了該研究。手足皮膚反應(yīng)(85.6%)和脫發(fā)(85.6%)是最常見的不良反應(yīng)。69.3%的手足皮膚反應(yīng)均達到中度或重度(CTCAE 2-3級)。如果不關(guān)注不良反應(yīng)的類型和等級,有不良反應(yīng)的患者生存時間要明顯優(yōu)于無不良反應(yīng)的患者(P=0.005)。出現(xiàn)2-3級不良反應(yīng)的患者,生存時間明顯優(yōu)于只有0-1級不良反應(yīng)的患者(P=0.032)。出現(xiàn)2-3級手足皮膚反應(yīng)的患者生存時間明顯優(yōu)于0-1級的患者(HR=0.465,95%CI:0.311-0.694,P0.001)。結(jié)論:1.肝動脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼,對于不可切除的肝癌患者,與單純化療栓塞相比,可以明顯提高其至疾病進展時間,但是不能改善總生存;2.使用3個月作為評價時間點,EASL標準或改良的RECIST標準,能更好地預測肝動脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼的治療效果;3.將AFP水平降低46%定為截斷點可以最顯著的預測肝動脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼的治療效果;4.索拉非尼相關(guān)中重度手足皮膚反應(yīng)的出現(xiàn)與肝動脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼的治療效果密切相關(guān)。
【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7
【圖文】：

圖 1 肝癌診斷策略治療存在許多肝癌分期系統(tǒng)，比如 CLIP 評分系統(tǒng)，Okuda 分期系統(tǒng)，CLC 分期系統(tǒng)，HKLC 分期系統(tǒng)，Tokyo 評分系統(tǒng)，CUPI 評分系統(tǒng)等期系統(tǒng)是根據(jù)臨床、影像學、病理學和生存之間的關(guān)系，最終組于 COX 回歸模型多變量分析。一些分期系統(tǒng)，如 CLIP 評分能預別是對于晚期肝癌病人。Sherman 等認為分期系統(tǒng)的特點為首先在有足夠多相似的患者屬于這個階段，他們的生存大多相似；其次擇治療手段 [27]。目前在這些分期系統(tǒng)當中，只有 BCLC 分期系統(tǒng)不僅可以判斷肝癌患者的預后，而且能指導治療決策 [22, 23]。B 2）是被美國肝病學會（AASLD）和歐洲肝病學會（EASL）推薦

BCLC分期系統(tǒng)

圖 3 系統(tǒng)綜述和 meta 分析的流程圖 定義及其標準化TACE：數(shù)據(jù)來自與傳統(tǒng)珠的 TACE（DEB-TACE）相關(guān)的文獻綜述中。近期項系統(tǒng)綜述就 DEB 在治療肝細胞肝癌患者方面收集了充足的數(shù)據(jù)，以支持其作種治療中期肝細胞肝癌患者的安全有效的化療栓塞方法，但是其相對于 c-T優(yōu)越性仍需要更為有力的證據(jù)。索拉非尼：索拉非尼是第一種由美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）批準的治療晚細胞肝癌的全身治療藥物。然而，索拉非尼與 TACE 聯(lián)合的時間安排仍不統(tǒng)據(jù)目前的數(shù)據(jù)，一部分研究中患者接受索拉非尼注射早于第一期 TACE 治療，其他研究中，索拉非尼治療的開始則晚于 TACE 治療。

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本文編號：2756269