【摘要】：第一部分基于錐形束CT圖像(CBCT)腫瘤密度與體積改變預測非小細胞肺癌早期療效的研究研究背景由于腫瘤異質(zhì)性的存在,使得接受相同治療方案的非小細胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC)患者間療效與預后存在差異。目前,實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,RECIST)在被廣泛應用于臨床的同時也存在一定局限性。首先,基于腫瘤最長徑之和變化的標準忽略了其他方向和形式的腫瘤退縮。其次,RECIST不能完全反映腫瘤內(nèi)部功能和代謝的變化,特別是抗血管生成藥物往往對腫瘤細胞直接殺傷效果不明顯,其變化不會立即表現(xiàn)為腫瘤長徑的改變。第三,常規(guī)療效評價一般在治療結(jié)束后二至三個月進行,這在一定程度上滯后于腫瘤的變化。隨著圖像分析和放射治療技術(shù)發(fā)展,通過量化千伏級錐形束 CT(Kilovoltage Cone-beam Computed Tomography,KV-CBCT)圖像特征不僅可對原放療計劃進行深度優(yōu)化,還具有潛在動態(tài)觀測腫瘤變化的功能。本研究目的在于分析NSCLC患者同步放化療期間CBCT圖像腫瘤密度和體積變化,探究放療劑量、腫瘤體積(TumorVolume,TV)和腫瘤CT值(CTNumber,CTN)間相關(guān)性,通過分析CT值和體積變化來預測早期療效并探究預測早期療效的最佳時間段。研究方法本研究納入就診自2014年2月至2015年4月不可手術(shù)且行同步放化療的局部晚期非小細胞肺癌患者54例�；颊叻暖熐靶栊蠯V-CBCT掃描。放療期間獲取的CBCT圖像應用于觀測原發(fā)腫瘤CTN和體積的變化。腫瘤邊界由兩名放療科醫(yī)師在治療計劃系統(tǒng)(Treatment Planning System,TPS)手動勾畫基礎(chǔ)上修改并確認。應用圖像處理軟件分別提取放療第1、5、10、15、20、25、30次CBCT圖像的原發(fā)腫瘤密度與體積。應用線性回歸分析原發(fā)腫瘤密度和放療劑量及體積變化間相關(guān)性。組間分類變量和連續(xù)性變量的差異采用卡方檢驗和t檢驗分析。受試者工作特征曲線(Reciver Operating Characteristic Curve,ROC)曲線下面積(Area Underthe Curve,AUC)用于評估各放療時間段預測早期療效的能力。研究結(jié)果放療期間患者腫瘤CT值和腫瘤體積均有不同程度的改變。平均CT值變化值(△CTN)與放療劑量存在較強的線性相關(guān),R2 = 0.879±0.164,p = 0.002。平均CT值變化值與腫瘤體積變化率(△TV)相關(guān)性較弱,兩者相關(guān)性系數(shù)R2僅為0.343�；颊吒鶕�(jù)療效評價標準分為反應組(33例)與非反應組(21例)。反應組患者△CTN(28.44±13.12HU)與非反應組患者(19.63± 8.67HU)存在明顯差異,p = 0.016。放療期間反應組患者△TV(32.01%)顯著大于非反應組(23.20%),p = 0.048。此外,多因素分析顯示病理類型是腫瘤CTN變化的獨立影響因素(p = 0.035),而非體積變化的影響因素(p = 0.141)。ROC分析表明,放療過程中腫瘤密度(p = 0.037)和體積(p = 0.016)的變化可以預測患者早期治療療效。兩者聯(lián)合的預測能力(AUC = 0.751,p = 0.002)大于單獨應用△CTN(AUC = 0.666)或△TV(AUC = 0.693)的預測能力。同時,預測NSCLC患者早期療效最佳時間段分別為放療第10次至第15次(△CTN)和放療第5次至第10次(△TV)期間。研究結(jié)論非小細胞肺癌原發(fā)腫瘤密度改變與放療劑量存在線性相關(guān)。放療期間CBCT圖像中獲取的CTN和TV變化值具有預測患者早期療效的能力,且兩者均存在預測治療療效的最佳時間段,分別為放療第10次至第15次(△CTN)和放療第5次至第10次(△TV)期間。原發(fā)腫瘤CBCT圖像量化分析不但有助于對亞組患者后續(xù)治療方案進行調(diào)整,還具有提高患者預后和生存獲益的潛在價值。第二部分CT影像組學(Radiomics)在預測局限期小細胞肺癌鉑類敏感狀態(tài)中的應用研究背景小細胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)具有倍增時間短、易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移和預后較差的臨床特性。特別是局限期小細胞肺癌(Limited-stage Small Cell Lung Cancer,LS-SCLC)雖然對放化療敏感,但治療后極易出現(xiàn)進展和復發(fā)。目前,根據(jù)患者一線鉑類藥物治療后至出現(xiàn)復發(fā)的時間間隔長短,可將LS-SCLC患者分為敏感型(Sensitive,90天)和難治型(Refractory,90天)。鉑類敏感狀態(tài)不但影響患者二線化療方案的選擇,中位無進展生存(Progression-free survival,PFS)時間和客觀反映率(Objective Response Rate,ORR)在兩組患者之間也存在差異。盡管鑒別小細胞肺癌鉑類敏感性的臨床意義重大,但關(guān)于其預測因素的研究目前尚未達成共識。近年來,借助于醫(yī)學影像技術(shù)的飛速發(fā)展,CT影像組學(Radiomics)特征可對腫瘤表型差異進行量化分析。影像組學的加入不僅為檢測腫瘤異質(zhì)性提供了一種無創(chuàng)的工具,還彌補現(xiàn)有預測腫瘤敏感性方法的局限性。本研究目的在于通過回顧分析局限期小細胞肺癌患者臨床病理、生化參數(shù)及影像組學特征參數(shù)等因素,從多維度分析鉑類敏感性預測因子并探究影像組學對于預測患者敏感性狀態(tài)的意義。研究方法本研究回顧性納入自2005年1月至2010年12月就診于山東省腫瘤醫(yī)院的局限期小細胞肺癌患者200例�；颊咧委熐靶杞邮茉\斷CT掃描且至少行一個周期化療。臨床病理參數(shù)來源于臨床病歷,如:年齡、吸煙狀態(tài)、化療方案等;生化參數(shù)來源于患者實驗室檢查,如:白細胞計數(shù)、血紅蛋白含量、腫瘤標志物等。應用計劃系統(tǒng)手動勾畫CT圖像原發(fā)腫瘤邊界,并由經(jīng)驗豐富醫(yī)師修改后確定。借助圖像處理軟件對原發(fā)腫瘤區(qū)域的影像組學特征進行高通量提取。經(jīng)參數(shù)選擇后,共127個獨立參數(shù)納入后續(xù)分析。t檢驗分別對影像組學和臨床參數(shù)與鉑類敏感狀態(tài)的相關(guān)性進行單因素分析。應用基于LASSO算法的logistic回歸分析得到獨立預測因子。曲線下面積(Area Under the Curve,AUC)用于評估影像組學參數(shù)與臨床病理因素的預測能力。研究結(jié)果根據(jù)復發(fā)時間長短,患者分為敏感型和難治型,兩組患者分別有124例和76例。單因素分析顯示19個影像組學參數(shù)在敏感型患者與難治型患者間存在差異。臨床病理因素中,PS評分,治療模式,對一線治療的反應,NSE,CEA和NLR具有潛在區(qū)分患者敏感狀態(tài)的能力�；贚ASSO(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator,LASSO)的logistic多因素回歸分析顯示,共4個獨立的影像組學參數(shù)與鉑類敏感狀態(tài)相關(guān),分別為MaximumProbability(AUC = 0.648)、LongRunEmphasis(AUC = 0.665)、Maximum2DdiameterRow(AUC = 0.670)和Correlation-HHH(AUC = 0.730)。此外,治療前基線 NSE(OR=1.742;95%CI= 1.057-2.746,p = 0.03)水平、NLR(OR= 1.812;95%CI = 1.456-2.273,p0.001)和一線治療的療效(OR = 0.388;95%CI = 0.208-0.741,p = 0.003)是局限期小細胞肺癌鉑類敏感狀態(tài)的獨立預測因素。影像組學的加入可明顯提高臨床病理模型的預測能力。兩者聯(lián)合的預測能力(AUC = 0.791,p = 0.001)大于單獨應用影像組學參數(shù)(AUC = 0.738,p0.001)或臨床病理參數(shù)(AUC = 0.683,p = 0.004)的預測能力。研究結(jié)論影像組學參數(shù)可作為預測局限期小細胞肺癌鉑類敏感狀態(tài)的獨立預測因子。聯(lián)合傳統(tǒng)的臨床病理和生化檢查參數(shù),可提高原有模型的預測能力。該研究表明CT影像組學不但可評估腫瘤表型差異,還可為后續(xù)治療提供參考并為腫瘤個體化治療提供依據(jù)。第三部分量化CT圖像分析在預測食管鱗癌PD-L1,FOXP3+TILs和CD8+TILs表達及預后中的價值研究背景鱗癌是食管癌的主要病理類型之一,約占我國食管癌總數(shù)90%以上。盡管隨著預防、診斷和治療模式不斷進步,但食管鱗癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma,ESCC)患者生存預后仍未獲得明顯提升。因此探究一種新的治療模式十分必要。免疫檢查點抑制劑通過與免疫抑制性蛋白結(jié)合阻斷程序性細胞死亡受體-1(Programmed Cell Death-1,PD-1)/程序性細胞死亡配體-1(Programmed Cell Death-Ligand 1,PD-L1)通路并抑制其表達,從而恢復T細胞對腫瘤細胞殺傷作用。相比于肺癌和黑色素瘤,食管癌免疫檢查點抑制劑目前仍處于臨床試驗階段。另一方面,腫瘤微環(huán)境中的腫瘤浸潤淋巴細胞(Tumor-infiltrating Lymphocytes,TILs)同樣對腫瘤細胞具有殺傷作用,例如:FOXP3+TILs和CD8+TILs。然而TILs表達狀態(tài)與患者預后的關(guān)系目前仍有爭議,影像組學的加入或許可以提高其預測預后的能力。在臨床研究中,腫瘤異質(zhì)性是影響食管癌預后的另一個重要因素。隨著醫(yī)學影像及圖像處理技術(shù)的發(fā)展,人們逐漸意識到通過非侵入性方法獲取的量化圖像參數(shù)可用于反映腫瘤的異質(zhì)性、捕捉腫瘤表型信息,進而預測患者預后。本研究目的在于應用CT影像組學特征參數(shù)預測食管癌患者PD-L1,FOXP3+TILs和CD8+TILs免疫表達狀態(tài),并構(gòu)建臨床病理、免疫、影像組學三位一體的食管鱗癌患者預后模型。研究方法本研究納入自2005年1月至2012年12月就診于山東省腫瘤醫(yī)院且經(jīng)病理或細胞學診斷為食管鱗癌患者共160例,其中訓練組患者100例,驗證組患者60例�；颊咝锌鼓[瘤治療前需接受全面的影像學檢查,如診斷CT等。臨床資料來自于患者病歷。兩名病理科醫(yī)師在雙盲法下通過食管癌患者術(shù)后病理切片評估PD-L1,FOXP3+TILs和CD8+TILs表達狀態(tài),平均值作為區(qū)分免疫指標高表達和低表達患者的最佳臨界值。影像組學參數(shù)則來源于患者治療前診斷CT的食管癌原發(fā)腫瘤區(qū)域。原發(fā)腫瘤邊界在計劃系統(tǒng)下通過手動勾畫獲得,并由經(jīng)驗豐富的放療科醫(yī)師修改后確定。應用軟件對原發(fā)腫瘤區(qū)域的影像組學參數(shù)進行高通量提取,主要包括描述區(qū)域形狀的參數(shù)、描述區(qū)域直方圖強度的參數(shù)、紋理特征參數(shù)和小波變換特征四大類。Logistic回歸和mRMR(Minimum Redundancy Maximum Relevance)算法分別用于多因素分析臨床病理、影像組學參數(shù)與食管癌免疫表達水平相關(guān)性,確定免疫表達獨立預測因子。在構(gòu)建臨床、免疫和影像組學預后模型的研究中,應用基于套索算法的Cox風險比例模型探究多變量(臨床、免疫和影像組學參數(shù))的獨立預后因子并構(gòu)建影像組學印記(Radiomics Signature)。該研究中p0.05被認為具有顯著的統(tǒng)計學意義。研究結(jié)果訓練組與外驗證組除隨訪時間(p = 0.022)外其他基線特征無明顯統(tǒng)計學差異。腫瘤分期(OR = 0.521,95%CI = 0.295-0.922,p = 0.025)和分化程度(OR= 0.336,95%CI = 0.126-0.894,p = 0.029)是PD-L1 陽性表達的獨立預測因素。此外,分化程度與FOXP3+TILs陽性表達存在相關(guān)性(OR = 0.211,95%CI =0.08-0.560,p = 0.002)。在應用影像組學預測食管癌免疫表達的研究中,食管鱗癌PD-L1、FOXP3+TILs和CD8+TILs三者表達的獨立預測因子分別為Run Length Non Uniformity(PD-L1),Interquartile Range-LHH 及 90 Percentile-HHH(FOXP3+TILs)和 Run Percentage(CD8+TILs)，患者中位總生存期(Median Overall Survival,mOS)為40.73個月。1年、3年和5年的生存率分別為92.31%、52.57%和23.08%。Kplan-Meier對臨床及免疫參數(shù)進行單因素生存分析,結(jié)果顯示PS評分、患者分期、腫瘤分化程度、PD-L1和CD8+TILs表達與患者生存相關(guān)。Cox多因素分析顯示,PD-L1(HR = 2.479,95%CI = 1.461-4.205,p = 0.001)和 CD8+TILs(HR = 0.524,95%CI = 0.310-0.885,p=0.016)表達可為預測患者預后提供信息。腫瘤自身特性如分化程度(HR =1.618,95%CI = 1.151-2.275,p = 0.006)和分期(HR= 1.559,95%CI = 1.124-2.163,p = 0.008)同樣也可作為食管癌獨立預后因素。應用基于LASSO的Cox回歸,我們對49個影像參數(shù)進行篩選并得到5個獨立預后參數(shù)。通過構(gòu)建影像組學印記(Radiomics Signature),我們將患者分為低危組(≤12.604)與高危組(12.604)。低危組患者生存時間明顯優(yōu)于高危組患者(p0.001),47.8個月和35.0個月。引入外驗證組后,該模型仍可有效預測食管癌患者預后(44.6個月vs.33.8個月,p0.001)。研究結(jié)論CT影像組學不僅能預測食管癌患者免疫表達,還可獲取關(guān)于腫瘤表型的信息。影像組學的加入不僅提高臨床病理模型的預測能力,還為食管癌免疫治療提供參考。通過構(gòu)建臨床病理、免疫與影像組學三維一體的模型使得治療前評估患者預后成為可能。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R734.2
【圖文】：

患者中隨機選取的３例患者原發(fā)腫瘤平均ＣＴＮ變化值（ＡＣＴＮ）關(guān)系。兩者存在較強的線性相關(guān)，放療期間總患者ＣＴＮ變化值相關(guān)性系數(shù)：Ｒ２邋＝邋０．８７９邋±邋０．１６４．逡逑６０－逡逑５０－邐．逡逑｜邋４０－逡逑１邋３０－邐＇逡逑Ｕ邋２０－邐Ｒ２＝邋０．３４３逡逑Ｓ邋？逡逑Ｓ邋１０－邐？邋？邋？逡逑ｚ邋？？邋？逡逑ｏ－逡逑ｉ邋１邋ｉ邋１邋ｉ邋１邋ｉ邋１邋ｉ邋１邋ｉ邋１邋ｉ邋１邋ｉ邋■邋ｉ邋１邋ｉ逡逑？２０邋－１０邐０邐１０邋２０邐３０邐４０邐５０邐６０邐７０逡逑

逡逑ｉ邐Ｐａｔｉｅｎｔ邋１邋Ｒ２＝０．９４５邐？邋＾逡逑§邋３０邋＿邐Ｘ邋２逡逑Ｓ邐＾邐Ｐａｔｉｅｎｔ邋２邋Ｒ邋＝０．９３８逡逑�。玻板义�0邐Ｐａｔｉｅｎｔ邋３邋Ｒ２＝０．９６７逡逑Ｉ邐Ｉ邐｜邐｜邐ＩＩ邐Ｉ邐逡逑０邐１０邐２０邐３０邐４０邐５０邐６０逡逑Ｒａｄｉａｔｉｏｎ邋Ｄｏｓｅ邋（Ｇｙ）逡逑患者中隨機選取的３例患者原發(fā)腫瘤平均ＣＴＮ變化值（ＡＣＴＮ）間關(guān)系。兩者存在較強的線性相關(guān)，放療期間總患者ＣＴＮ變化值與均相關(guān)性系數(shù)：Ｒ２邋＝邋０．８７９邋±邋０．１６４．逡逑

圖３．應用ＲＯＣ曲線下ＡＵＣ面積大小評估各模型預測能力。ＣＴ值變化值（綠）、逡逑體積變化率（紅）及兩者聯(lián)合（藍）均可有效預測患者早期療效。兩者聯(lián)合預測逡逑早期療效的能力（ＡＵＣ邋＝邋０．７５１，ｐ邋＝邋０．００２）明顯高于單獨應用ＣＴ值變化值逡逑（ＡＵＯＯ．６６６，ｐ邋＝邋０．０３７）和體積變化率（ＡＵＣ＝０．６９３，ｐ邋＝邋０．０１６）。逡逑

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 Jian Hu;Ximing Xu;Guangjin Yuan;Wei Ge;Liming Xu;Aihua Zhang;Junjian Deng;;Dosimetric consequences of tumor volume changes after kilovoltage cone-beam computed tomography for non-operative lung cancer during adaptive intensity-modulated radiotherapy or fractionated stereotactic radiotherapy[J];Oncology and Translational Medicine;2015年05期

2 陳萬青;鄭榮壽;曾紅梅;鄒小農(nóng);張思維;赫捷;;2011年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J];中國腫瘤;2015年01期

本文編號：2753741