【摘要】：隨著發(fā)病率和死亡率的增加,癌癥在中國(guó)成為主要致死原因。肺癌,作為死亡率第一,發(fā)病率第一的惡性癌癥,被廣泛研究,其主要分為非小細(xì)胞肺癌NSCLC(Non-Small Cell Lung Cancer)和小細(xì)胞肺癌SCLC(Small-Cell Lung Cancer)。NSCLC具有可手術(shù)切除困難,術(shù)后容易發(fā)生轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā),對(duì)放化療不敏感等特點(diǎn)不容易進(jìn)行傳統(tǒng)治療,深深困擾非小細(xì)胞肺癌患者。針對(duì)NSCLC靶向藥物研究越來(lái)越熱門,分子靶向治療中,去泛素化酶對(duì)NSCLC進(jìn)行治療也逐漸被探索。去泛素化酶有5個(gè)家族,其中USP(ubiquitin specific proteases)家族數(shù)量和種類最為龐大。其中去泛素化酶USP13(ubiquitin specific proteases 13)作為一個(gè)熱門的USP家族成員,2016到2018年在功能調(diào)控作用上被廣泛研究,發(fā)表Natrue Communication 5篇。其主要作用包括增強(qiáng)抗感染的免疫能力,調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù),卵巢癌擴(kuò)增異常表達(dá)和代謝調(diào)節(jié),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解作用,調(diào)控癌蛋白泛素化等。目的:本課題從USP13在不同癌種間的異常擴(kuò)增角度入手,分析USP13在正常組織與腫瘤中的mRNA表達(dá),探究USP13在NSCLC中異常擴(kuò)增的本質(zhì)。通過美國(guó)癌癥研究數(shù)據(jù)庫(kù)(TCGA,The Cancer GenomeAtlas)大數(shù)據(jù)分析USP13基因在NSCLC中的擴(kuò)增和表達(dá)的關(guān)系,篩選可能與USP13存在潛在關(guān)系的蛋白,在細(xì)胞水平和動(dòng)物水平探究USP13在NSCLC中的促瘤機(jī)制。方法:通過TCGA美國(guó)癌癥研究數(shù)據(jù)庫(kù),探尋USP13所在的3號(hào)染色體基因組相關(guān)CNV(copy number variation)的變化;運(yùn)用從UCSC將illuminaHiseq測(cè)序數(shù)據(jù)經(jīng)過log2(RSEM+1)轉(zhuǎn)化成cgData儲(chǔ)存的三級(jí)數(shù)據(jù),來(lái)分析腫瘤中USP13的mRNA表達(dá)水平,以及USP13相關(guān)系數(shù)高的基因,從而探尋USP13在NSCLC中的功能。通過分子克隆的手段,給不同結(jié)構(gòu)域的USP13帶上GFP熒光標(biāo)簽,探究USP13結(jié)構(gòu)域與定位的關(guān)系。通過穩(wěn)轉(zhuǎn)基因沉默技術(shù)(sh-RNA)將USP13敲低,探究USP13在NSCLC細(xì)胞中的作用。利用免疫缺陷小鼠,探究USP13在體內(nèi)成瘤中的作用。結(jié)果:從USP13的mRNA表達(dá)來(lái)看,針對(duì)癌與癌旁的比較,發(fā)現(xiàn)USP13的mRNA表達(dá)量在肉瘤,前列腺癌和腸癌中,表達(dá)上調(diào);在肺癌、乳腺癌、宮頸癌、肝癌、子宮癌、膽管癌、甲狀腺癌和腎癌中下調(diào),其中腎癌下調(diào)最為顯著。從USP13基因擴(kuò)增來(lái)看,肺鱗癌中USP13基因拷貝子變化(CNV,copy number variation)最大,出現(xiàn)位居第一的擴(kuò)增。通過分析TCGA肺鱗癌的擴(kuò)增,以及mRNA水平的表達(dá),我們發(fā)現(xiàn),肺鱗癌USP13顯著擴(kuò)增是由于3號(hào)染色q臂有一段顯著擴(kuò)增區(qū)域,同時(shí)擴(kuò)增區(qū)域CNV與mRNA表達(dá)成正相關(guān)。從臨床病人蛋白水平來(lái)看,USP13在癌中表達(dá)略高于癌旁。USP13定位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)。從功能來(lái)看,通過TCGA肺癌患者的測(cè)序數(shù)據(jù),篩選與USP13相關(guān)性高的基因,篩選出與USP13有潛在關(guān)系的基因20個(gè)左右。通過GO分析,對(duì)這些基因進(jìn)行功能和結(jié)構(gòu)互作進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)USP13潛在的調(diào)控功能(肺腺癌可能和剪接相關(guān),肺鱗癌可能和磷朊相關(guān))。通過不同結(jié)構(gòu)域的USP13細(xì)胞定位,我們發(fā)現(xiàn)去掉鋅指結(jié)構(gòu)域,USP13在細(xì)胞中成點(diǎn)狀分布。在NSCLC細(xì)胞系中,利用基因沉默技術(shù)敲低USP13,發(fā)現(xiàn)USP13通過穩(wěn)定磷酸化AKT促使細(xì)胞生長(zhǎng)。抑制USP13的表達(dá),裸鼠早期成瘤能力減弱。
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R734.2
【圖文】：

圖 1-1 在人體組織中，USP13 的mRNA的表達(dá)2015 年Matthew D. Schultz等人測(cè)得無(wú)腫瘤的人體組織的測(cè)序數(shù)據(jù)，根據(jù)這份數(shù)據(jù)，我們可以分析出，USP13 在心臟，腰大肌，骨骼肌組織中，mRNA表達(dá)量最高，在腸道中（乙狀結(jié)腸和小腸）表達(dá)量最低，在肺中表達(dá)居中。圖 1-2 GTEx數(shù)據(jù)庫(kù)中，USP13 的mRNA在人體中的表達(dá)

3 的表達(dá)13 在人體組織中的表達(dá)差異圖 1-1 在人體組織中，USP13 的mRNA的表達(dá)Matthew D. Schultz等人測(cè)得無(wú)腫瘤的人體組織的測(cè)序數(shù)據(jù)可以分析出，USP13 在心臟，腰大肌，骨骼肌組織中，mR中（乙狀結(jié)腸和小腸）表達(dá)量最低，在肺中表達(dá)居中。

圖 1.2.1-1 不同癌種USP13 的mRNA表達(dá)差異 1.2.1-2 不同癌種癌與癌旁的USP13 的mRNA表達(dá)NA表達(dá)量為V2=Log2（RSEM+1），即 2V2-1=RSEM出有效的目的片段匹配到基因組的數(shù)量，該表達(dá)量上的基因?yàn)榛鶖?shù)的表達(dá)倍數(shù)。根據(jù)TCGA（UCSC 我們發(fā)現(xiàn)，USP13 在腎上腺皮質(zhì)瘤和肉瘤中表達(dá)較

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本文編號(hào)：2744848