【摘要】：在炎癥-癌癥轉(zhuǎn)化過程中,IL-6-STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮了非常重要的作用。炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-6與其受體IL-6Rα/gp130結(jié)合,引起結(jié)合在gp130上的非受體酪氨酸激酶JAKs活化�；罨腏AKs進(jìn)一步催化STAT3的第705位酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化。磷酸化的STAT3形成同源二聚體,進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi),結(jié)合到靶基因的啟動(dòng)子上,調(diào)節(jié)基因的表達(dá)�；罨腟TAT3可以誘導(dǎo)一系列促癌基因的表達(dá),對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、遷移、血管生成和惡性轉(zhuǎn)化起重要作用。盡管IL-6-STAT3信號(hào)通路已經(jīng)了解得比較透徹,其精細(xì)調(diào)控機(jī)制以及在調(diào)控炎癥反應(yīng)與炎癌轉(zhuǎn)化過程中的功能仍然有待進(jìn)一步的研究。為了研究STAT3活化的調(diào)控機(jī)制及其在腫瘤發(fā)生過程中的功能,我們利用IL-6與STAT3熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)篩選了約13000個(gè)人源和鼠源cDNA表達(dá)克隆,以期鑒定新的調(diào)控IL-6-STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白。我們發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶TRIM27參與調(diào)節(jié)STAT3活性。TRIM27在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá),并參與調(diào)控天然免疫、細(xì)胞凋亡等過程,但是其在IL-6-STAT3信號(hào)通路中的功能尚未報(bào)道。我們發(fā)現(xiàn),TRIM27過量表達(dá)可以特異性激活STAT3,也可以促進(jìn)IL-6和OSM誘導(dǎo)的STAT3激活以及STAT3下游基因的表達(dá);而TRIM27表達(dá)下調(diào)可以抑制IL-6和OSM誘導(dǎo)的STAT3激活以及STAT3下游基因的表達(dá)。我們?cè)赥rim27基因敲除的小鼠肝細(xì)胞中也得到了類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。相應(yīng)地,TRIM27過量表達(dá)可以增強(qiáng)IL-6誘導(dǎo)的STAT3磷酸化,而TRIM27表達(dá)下調(diào)則抑制IL-6誘導(dǎo)的STAT3磷酸化。同樣地,在Trim27缺失的小鼠肝細(xì)胞中,IL-6誘導(dǎo)的Stat3磷酸化明顯減弱。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),TRIM27通過影響JAK1與STAT3的相互作用參與調(diào)控IL-6-STAT3信號(hào)通路,該過程并不依賴于其E3泛素連接酶活性。TRIM27過量表達(dá)增強(qiáng)JAK1與STAT3的相互作用,而TRIM27表達(dá)下調(diào)抑制JAK1與STAT3相互作用。鑒于IL-6-STAT3在腫瘤發(fā)生過程中的重要調(diào)控功能,我們進(jìn)一步研究了TRIM27在體內(nèi)調(diào)控腫瘤發(fā)生與腫瘤細(xì)胞增殖的功能。結(jié)果表明過量表達(dá)TRIM27可以促進(jìn)HeLa細(xì)胞在體外及裸鼠體內(nèi)的增殖,而TRIM27表達(dá)下調(diào)則抑制腫瘤細(xì)胞在體外及裸鼠體內(nèi)的增殖。此外,我們發(fā)現(xiàn)Trim27缺失顯著抑制AOM/DSS誘導(dǎo)的腸道腫瘤形成,以及腸癌形成過程中的炎癥反應(yīng)。綜上,我們的研究首次發(fā)現(xiàn),TRIM27通過促進(jìn)JAK1和STAT3相互作用,增強(qiáng)STAT3活性,進(jìn)而促進(jìn)炎癥相關(guān)的腫瘤發(fā)生。本研究有助于揭示STAT3活性調(diào)控的分子機(jī)制和炎癥-癌癥轉(zhuǎn)化的復(fù)雜過程,為腫瘤的治療鑒定新的分子靶標(biāo)。
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R730.2
【圖文】：

發(fā)現(xiàn)了一個(gè)邋ＳＴＡＴｓ邋同源蛋白（Ｋａｗａｔａ邋ｅｔａｌ．，邋１９９７）。逡逑１．２．１．３．１邋ＳＴＡＴｓ邋的結(jié)構(gòu)逡逑ＳＴＡＴｓ家族成員的結(jié)構(gòu)具有高度同源性，如圖１－３所示，它們的保守結(jié)構(gòu)域包逡逑括氨基端結(jié)構(gòu)域（Ａｍｉｎｏ－ｔｅｒｍｉｎａｌ邋ｄｏｍａｉｎ，ＮＨ２）、螺旋－螺旋結(jié)構(gòu)域（Ｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌｅｄ逡逑ｄｏｍａｉｎ，ＣＣＤ）、ＤＮＡ邋結(jié)合結(jié)構(gòu)域（ＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇ邋ｄｏｍａｉｎ，ＤＢＤ）、連接結(jié)構(gòu)域、逡逑ＳＨ２結(jié)構(gòu)域和酪氨酸活化結(jié)構(gòu)域。逡逑ＳＴＡＴｓ家族的氨基端結(jié)構(gòu)域包含約１３０個(gè)氨基酸殘基，具有保守性。它是一個(gè)逡逑可以獨(dú)立折疊的穩(wěn)定區(qū)域，利用限制性酶解可以將其從全長(zhǎng)蛋白中去除逡逑１２逡逑

自（Ｋｉｕ邋ａｎｄ邋Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，邋２０１２）。逡逑雖然ＪＡＫｓ家族激酶和ＳＴＡＴｓ家族的轉(zhuǎn)錄因子都包含多個(gè)成員，而且具有高度逡逑保守的結(jié)構(gòu)，但其功能并不冗余。如圖１－４所示，當(dāng)特定的細(xì)胞因子刺激細(xì)胞時(shí)，逡逑會(huì)特異性激活特定的ＪＡＫｓ激酶和對(duì)應(yīng)的ＳＴＡＴｓ，而不影響其它的ＪＡＫｓ和ＳＴＡＴｓ逡逑的活性，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程具有特異性。逡逑１．２．１．３．３邋ＳＴＡＴｓ的核質(zhì)穿梭逡逑在靜息狀態(tài)下，ＳＴＡＴｓ主要分布在細(xì)胞質(zhì)中；在刺激激活狀態(tài)下，ＳＴＡＴｓ會(huì)進(jìn)逡逑入到細(xì)胞核中，誘導(dǎo)下游基因表達(dá)。當(dāng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)終止以后，ＳＴＡＴｓ又會(huì)從細(xì)胞核返逡逑１９逡逑

則只影響刺激后ＳＴＡＴ３的出核。這些現(xiàn)象說明，多種多樣的ＮＥＳ序列共同調(diào)控著逡逑ＳＴＡＴｓ在靜息狀態(tài)下和刺激狀態(tài)下的核輸出。逡逑１．２．１．４邋ＩＬ－６－ＳＴＡＴ３邋信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)逡逑ＳＴＡＴ３主要由ｇｐｌ３０受體家族的配體誘導(dǎo)激活，包括ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＬＩＦ、ＯＳＭ、逡逑ＣＴ－１、ＣＴＮＦ、ＮＮＴ－ｌ／ＢＳＦ－３、Ｇ－ＣＳＦ等。下面我們將主要介紹ＩＬ－６－ＳＴＡＴ３信號(hào)轉(zhuǎn)逡逑導(dǎo)。逡逑如圖１－５所示，在ＩＬ－６－ＳＴＡＴ３信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，ＩＬ－６與ＩＬ－６ＲＣＣ的胞外區(qū)相結(jié)合，逡逑引起ＩＬ－６Ｒａ對(duì)輔助受體ｇｐｌ３０的招募，同時(shí)輔助受體ｇｐｌ３０發(fā)生二聚化。ＩＬ－６與逡逑ＩＬ－６Ｒａ及ｇｐｌ３０形成一個(gè)受體復(fù)合物。ｇｐｌ３０二聚化引起與之耦聯(lián)的ＪＡＫｓ激酶（主逡逑要是ＪＡＫ１和ＪＡＫ２）發(fā)生自磷酸化和相互磷酸化�；罨模剩粒耍蟠呋纾校保常鞍|(zhì)逡逑端的酪氨酸發(fā)生磷酸化，為ＳＴＡＴ３的結(jié)合提供了位點(diǎn)。ＳＴＡＴ３與ｇｐｌ３０結(jié)合后，逡逑被ＪＡＫｓ催化發(fā)生Ｙ７０５位磷酸化。磷酸化活化的ＳＴＡＴ３形成同源二聚體，進(jìn)入到逡逑細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)下游基因表達(dá)。逡逑

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本文編號(hào)：2744593