發(fā)布時(shí)間：2020-07-07 00:14

【摘要】：卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤,其死亡率高居所有婦科惡性腫瘤之首。卵巢癌患者早期通常無明顯癥狀,這使其早期診斷較為困難,且疾病后期易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致卵巢癌死亡率一直居高不下�，F(xiàn)有的手術(shù)治療與化療可在一定程度上減少卵巢癌患者的腫瘤負(fù)荷,但卻無法顯著改善患者的遠(yuǎn)期生存。究其根本,在于我們對(duì)卵巢癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制尚不完全清楚。目前卵巢癌的診治仍是臨床一大難題,主要原因是缺乏針對(duì)卵巢癌的特異性高、敏感性好的早期篩查方法,且在卵巢癌的后期治療過程中易發(fā)生復(fù)發(fā)及化療耐藥。尋找可用于卵巢癌早期篩查的特異性分子和新的卵巢癌治療靶點(diǎn)將有助于改善卵巢癌的預(yù)后,因此,對(duì)卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程中分子機(jī)制的研究迫在眉睫。DNA損傷修復(fù)是指在基因組DNA受到損傷后發(fā)生的一系列修復(fù)過程。DNA損傷包括內(nèi)源性損傷,如細(xì)胞代謝產(chǎn)物的損傷,以及外源性損傷,如輻射或化療藥物造成的損傷。DNA損傷修復(fù)在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中所起到的作用有其兩面性,它可能造成基因組DNA錯(cuò)誤而誘發(fā)腫瘤,但同時(shí),放化療過程也是利用化療藥物和放療對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的DNA損傷所發(fā)揮治療作用；DNA損傷修復(fù)失敗可能是腫瘤發(fā)生的誘發(fā)因素,而對(duì)于放化療過程產(chǎn)生的DNA損傷修復(fù)也會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的放化療耐受。所以,DNA損傷修復(fù)對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著重要的影響。卵巢癌根據(jù)臨床病理和分子遺傳學(xué)特點(diǎn)可劃分為2種類型：Ⅰ型多為臨床早期病變,局限于卵巢,發(fā)展緩慢,預(yù)后較好；Ⅱ型具有高度侵襲性,發(fā)現(xiàn)時(shí)多為臨床晚期,預(yù)后不良�；诼殉舶┑牟煌愋瓦M(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析并獲取表達(dá)差異蛋白的結(jié)果,我們從中挑選出MDDC1 (Mediator of DNA damage checkpoint protein 1)和YAP1 (Yes-associated proteinl)這兩個(gè)DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因作為本研究的目標(biāo)分子,探討其在卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用及機(jī)制。第一部分DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因MDC1在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制研究研究背景和目的DNA損傷修復(fù)過程是腫瘤生物學(xué)中的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。一方面,在理論上人們逐漸認(rèn)識(shí)并接受“DNA損傷修復(fù)反應(yīng)是機(jī)體早期抵抗腫瘤發(fā)生的重要防線”這一觀點(diǎn),因?yàn)閰⑴cDNA損傷應(yīng)答反應(yīng)的許多基因,如p53和BRCA1等,都是經(jīng)典的抑癌基因,DNA損傷發(fā)生后若細(xì)胞不能進(jìn)行有效應(yīng)答反應(yīng)以保持基因組遺傳穩(wěn)定性,則易發(fā)生基因突變導(dǎo)致腫瘤發(fā)生；另一方面,在臨床上利用放療、化療等手段來治療腫瘤正是利用DNA損傷來殺傷腫瘤細(xì)胞從而達(dá)到治療目的。在前期對(duì)上皮性卵巢癌的不同類型進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析所得到的結(jié)果中,將卵巢癌不同類型間表達(dá)差異蛋白數(shù)據(jù)集,與卵巢癌和正常組織對(duì)照表達(dá)差異蛋白數(shù)據(jù)集,取交集獲得MDC1分子。我們發(fā)現(xiàn)MDC1這一參與DNA損傷應(yīng)答反應(yīng)的重要分子在,因此我們推測(cè)它可能在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有一定作用。近年來在對(duì)其它腫瘤的研究中,MDC1被發(fā)現(xiàn)可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。有研究指出MDC1參與食管癌細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期調(diào)控,并對(duì)化療藥物阿霉素和順鉑的敏感性產(chǎn)生影響,提示MDCl可以作為食管癌的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。而Yuan等通過干擾MDC1也驗(yàn)證了MDC1對(duì)宮頸癌細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)控和阿霉素藥物敏感性的影響,提示其調(diào)控宮頸癌發(fā)展過程中的重要進(jìn)程。另外,MDC1在腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移過程中同樣發(fā)揮著重要作用。這些研究進(jìn)一步支持了我們的推測(cè),表明MDC1可能在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。對(duì)MDC1的研究,將有助于我們更好地理解卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程的分子機(jī)制,并有可能為卵巢癌的治療提供新的靶點(diǎn),以改善卵巢癌的預(yù)后。研究方法本課題為了探究MDC1在卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用,首先從組織學(xué)角度檢測(cè)MDC1表達(dá)水平與預(yù)后的關(guān)系。然后從體外實(shí)驗(yàn)角度,通過上調(diào)和下調(diào)目的基因MDC1的表達(dá)水平,進(jìn)而研究其發(fā)生的生物學(xué)行為改變,如MDC1在卵巢癌中是否起到調(diào)節(jié)腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移的作用,是否影響腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等,并在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)水平進(jìn)一步驗(yàn)證體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果。研究結(jié)果1.MDCl表達(dá)水平與卵巢癌預(yù)后的關(guān)系為探究卵巢癌中MDC1表達(dá)水平與預(yù)后的關(guān)系,我們對(duì)130例卵巢癌石蠟組織切片進(jìn)行免疫組化檢測(cè),根據(jù)其表達(dá)水平分為MDC1高表達(dá)和低表達(dá)組,并進(jìn)行生存分析。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果表明,MDC1高表達(dá)組明顯較MDC1低表達(dá)組預(yù)后差(P=0.0052)。通過對(duì)MDC1高表達(dá)和低表達(dá)組之間患者年齡、FIGO分期等潛在相關(guān)因素的進(jìn)一步分析,我們發(fā)現(xiàn)MDC1高表達(dá)組年齡較低表達(dá)組偏低(P=0.043),而與其他因素則無明顯相關(guān)性。2.MDC1干擾及過表達(dá)細(xì)胞系的構(gòu)建我們成功構(gòu)建了MDCl干擾載體pGIPZ-shMDC.1和過表達(dá)載體pLenti-MDC1,并從mRNA和蛋白水平檢測(cè)MDC1在卵巢癌不同細(xì)胞系中的表達(dá),選取MDC1表達(dá)水平較高的HO8910PM和OVCAR3細(xì)胞系進(jìn)行干擾,選取MDC1低表達(dá)細(xì)胞系H08910進(jìn)行過表達(dá),通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定篩選等方法獲得MDC1干擾及過表達(dá)的卵巢癌細(xì)胞系。3.MDC1增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力我們利用Transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)MDC1干擾及過表達(dá)后對(duì)細(xì)胞遷移侵襲能力的影響。結(jié)果顯示MDC1干擾細(xì)胞系shMDC1-HO8910PM和shMDC1-OVCAR3的遷移和侵襲能力明顯降低,而過表達(dá)細(xì)胞系MDC1-OVE-HO8910的遷移和侵襲能力則顯著增強(qiáng)。證明MDC1在卵巢癌中具有促進(jìn)腫瘤遷移侵襲的能力。4.MDC1促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)通過對(duì)MDC1干擾及過表達(dá)細(xì)胞系的形態(tài)學(xué)觀察,我們發(fā)現(xiàn)過表達(dá)MDC1的卵巢癌細(xì)胞系與對(duì)照細(xì)胞相比呈梭形間葉性細(xì)胞形態(tài),而MDC1干擾細(xì)胞系與對(duì)照細(xì)胞相比則趨向于多邊形上皮樣形態(tài),提示MDC1可能促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞系的EMT。Western Blot及細(xì)胞免疫熒光結(jié)果提示,MDCl干擾后上皮性標(biāo)志分子E-cadherin (E鈣黏蛋白)表達(dá)上調(diào),而間質(zhì)標(biāo)志分子N-cadherin (N鈣黏蛋白)等表達(dá)下調(diào),MDC1過表達(dá)細(xì)胞系則相反,這進(jìn)一步驗(yàn)證了MDC1能夠促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的EMT。5.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證MDC1促進(jìn)卵巢癌遷移侵襲能力用MDC1干擾細(xì)胞系shMDC1-HO8910PM建立裸鼠肺轉(zhuǎn)移模型,從體內(nèi)實(shí)驗(yàn)水平驗(yàn)證MDC1對(duì)卵巢癌細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移能力的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示shMDCl-HO8910PM組的裸鼠肺部轉(zhuǎn)移灶數(shù)目明顯少于對(duì)照組,這從體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的角度證實(shí)了MDC1促進(jìn)卵巢癌的浸潤轉(zhuǎn)移。6.MDC1不影響卵巢癌細(xì)胞系的細(xì)胞周期和凋亡流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期改變,發(fā)現(xiàn)小干擾RNA (siRNA)干擾MDC1后卵巢癌細(xì)胞系周期分布與對(duì)照細(xì)胞相比并無明顯變化。同理,siRNA干擾MDCl后用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡,發(fā)現(xiàn)干擾后卵巢癌細(xì)胞凋亡數(shù)量與對(duì)照細(xì)胞相比也無明顯改變。以上結(jié)果說明MDC1并不影響卵巢癌細(xì)胞的細(xì)胞周期和凋亡。7.MDC1與順鉑(CDDP)、阿霉素(ADR)藥物敏感性無相關(guān)性利用四唑鹽比色法(MTT)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)MDC1干擾后,卵巢癌細(xì)胞對(duì)化療藥物CDDP和ADR的敏感性,發(fā)現(xiàn)干擾MDC1對(duì)藥物敏感性并無明顯影響。結(jié)論1.MDC1的表達(dá)水平與卵巢癌預(yù)后相關(guān),MDC1高表達(dá)提示預(yù)后較差。2.MDC1通過增強(qiáng)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,從而促進(jìn)卵巢癌的浸潤轉(zhuǎn)移。3.MDCl不影響卵巢癌細(xì)胞周期和凋亡,且與CDDP和ADR藥物敏感性無關(guān)。第二部分DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因YAP1在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制研究研究背景和目的YAP1是Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游重要的轉(zhuǎn)錄共激活因子。Hippo信號(hào)通路主要通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖調(diào)控器官發(fā)育大小,而YAP1是該信號(hào)通路的靶因子。YAP1在哺乳動(dòng)物中功能域保守,在組織和器官中廣泛表達(dá),在正常細(xì)胞中發(fā)揮著信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用,同時(shí)參與細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡的調(diào)控。近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)YAP1在多種惡性腫瘤中高表達(dá),可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。同時(shí),YAP1也是參與DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵基因,有研究表明,YAP家族作為轉(zhuǎn)錄因子能夠參與DNA損傷修復(fù),并提示該機(jī)制可能與臨床化療敏感性相關(guān)。結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)研究結(jié)果,我們推測(cè)對(duì)YAP1的研究將有助于解釋卵巢癌細(xì)胞生長機(jī)制,同時(shí)為卵巢癌臨床治療提供新的靶點(diǎn)。研究方法通過免疫組化檢測(cè)YAP1在卵巢癌組織中的表達(dá),分析YAP1表達(dá)位置、表達(dá)水平與預(yù)后的關(guān)系。通過上調(diào)和下調(diào)YAP1基因的表達(dá)水平,對(duì)YAP1干擾和過表達(dá)后細(xì)胞的生物學(xué)行為改變進(jìn)行研究,檢測(cè)YAP1在卵巢癌中是否起到促進(jìn)腫瘤增殖的作用。MTT實(shí)驗(yàn)檢測(cè)YAP1是否調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞系對(duì)CDDP的敏感性。最后通過實(shí)時(shí)定量PCR實(shí)驗(yàn)對(duì)YAP1下游靶基因進(jìn)行初步篩選。研究結(jié)果1.YAPl核表達(dá)水平與卵巢癌預(yù)后的關(guān)系為探究卵巢癌中YAP1表達(dá)水平與預(yù)后的關(guān)系,我們對(duì)76例卵巢癌石蠟組織切片進(jìn)行免疫組化檢測(cè),發(fā)現(xiàn)YAP1在胞漿和胞核中均有表達(dá),根據(jù)YAP1核表達(dá)水平分為YAP1核高表達(dá)和YAP1核低表達(dá)組,根據(jù)YAP1胞漿表達(dá)水平分為YAP1胞漿高表達(dá)和YAP1胞漿低表達(dá)組,并分別進(jìn)行生存分析。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果表明,YAP1核高表達(dá)組與YAP1核低表達(dá)組相比其預(yù)后明顯較差(P=0.0163),而YAP1在胞漿中的表達(dá)則與預(yù)后無關(guān)(P=0.7143)。將YAP1在胞漿與胞核中的表達(dá)結(jié)合起來,對(duì)卵巢癌預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)作用(P=0.0001)。2.YAP1在卵巢癌組織及細(xì)胞系中的蛋白表達(dá)水平檢測(cè)通過免疫組化和Western Blot方法,檢測(cè)YAP1在正常輸卵管傘組織和卵巢癌組織中蛋白表達(dá)水平。結(jié)果顯示YAP1在卵巢癌中的表達(dá)較正常輸卵管傘組織明顯升高。Western Blot檢測(cè)YAP1在卵巢癌細(xì)胞系及正常細(xì)胞系中的表達(dá)發(fā)現(xiàn),YAP1在卵巢癌細(xì)胞系中的表達(dá)顯著高于永生化的正常輸卵管細(xì)胞系(FTE187)。3.YAP1干擾及過表達(dá)細(xì)胞系的構(gòu)建我們成功構(gòu)建了YAP1的干擾載體pLKO.1-shYAP1和過表達(dá)載體pBABE-YAP1,結(jié)合YAP1在不同卵巢癌細(xì)胞系中的蛋白表達(dá)水平,選取YAP1表達(dá)水平較高的H08910和HEY細(xì)胞系進(jìn)行干擾,選取YAP1低表達(dá)細(xì)胞系A(chǔ)2780和SKOV3進(jìn)行過表達(dá)。通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染及穩(wěn)定篩選的方法,獲得YAP1干擾及過表達(dá)的卵巢癌細(xì)胞系。4.YAP1增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞系的增殖能力利用增殖相關(guān)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)YAPl干擾及過表達(dá)后對(duì)細(xì)胞增殖的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)YAP1干擾細(xì)胞系shYAP1-HO8910和shYAP1-HEY的增殖能力明顯降低,而過表達(dá)細(xì)胞系YAP1-OVE-A2780和YAP1-OVE-SKOV3的增殖能力則顯著增強(qiáng),證明YAP1在卵巢癌中具有促進(jìn)腫瘤增殖的能力。5.YAP1降低卵巢癌細(xì)胞系對(duì)CDDP的藥物敏感性通過MTT法檢測(cè)YAP1過表達(dá)細(xì)胞系與對(duì)照細(xì)胞系對(duì)CDDP藥物敏感性的差別,結(jié)果顯示與對(duì)照組細(xì)胞相比,YAP1過表達(dá)細(xì)胞系對(duì)CDDP藥物敏感性降低。Western Blot檢測(cè)相關(guān)通路分子,結(jié)果提示YAP1對(duì)CDDP藥物敏感性的影響可能與pJNK的上調(diào)和pATF2的下調(diào)有關(guān)。6.YAP1下游靶基因篩選通過調(diào)控YAP1的表達(dá)情況,用實(shí)時(shí)定量PCR方法檢測(cè)YAP1潛在下游靶基因,最終篩選出ATF2、RAD51AP1和MYCL1等基因在多個(gè)細(xì)胞系中的表達(dá)與YAP1具有相關(guān)性,提示其可能為YAP1的下游靶基因。結(jié)論1.YAP1在卵巢癌中高表達(dá),其核蛋白表達(dá)水平與卵巢癌預(yù)后相關(guān),YAP1核表達(dá)高提示預(yù)后差；YAP1促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖；YAP1增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞對(duì)CDDP的化療耐藥。2.ATF2、RAD51AP1和MYCL1可能是YAP1下游的靶基因。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.31

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3 張靜;DNA損傷修復(fù)基因多態(tài)與苯作業(yè)工人遺傳損傷易感性關(guān)系的研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2012年

4 王營營;Ts65Dn小鼠造血干細(xì)胞對(duì)輻射誘導(dǎo)DNA損傷修復(fù)障礙研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

5 蘇洪英;DNA損傷修復(fù)基因XPD、XRCC1單核苷酸多態(tài)與肝細(xì)胞癌遺傳易感性關(guān)系的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2008年

6 吳文婷;DNA損傷修復(fù)基因多態(tài)性與肺癌的遺傳易感性及藥物基因組學(xué)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 袁德曉;DNA損傷修復(fù)在輻射適應(yīng)性反應(yīng)中的作用及其分子機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2009年

2 樊龍剛;基于雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)環(huán)境致癌物DNA損傷修復(fù)作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

3 李明娟;DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白基因表達(dá)與輻射劑量關(guān)系研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2011年

4 秦夏;P53在輻射致DNA損傷反應(yīng)中的染色質(zhì)重塑功能研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2011年

5 王超;氧化應(yīng)激性DNA損傷精子體外受精后早期胚胎發(fā)育以及細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的研究[D];汕頭大學(xué);2011年

6 陶佳海;核編碼蛋白參與線粒體定位及DNA損傷修復(fù)的作用研究[D];中國科學(xué)院北京基因組研究所;2013年

7 曹麗麗;高、低劑量率γ線照射對(duì)哺乳類細(xì)胞生長存活及DNA損傷修復(fù)的影響[D];蘇州大學(xué);2011年

8 邵艷敏;APE對(duì)大鼠局灶性腦缺血后遠(yuǎn)隔部位DNA損傷修復(fù)的影響[D];中南大學(xué);2013年

9 周獻(xiàn)鋒;反義hTOP3對(duì)AT細(xì)胞內(nèi)源性hTOP3表達(dá)、DNA損傷修復(fù)和凋亡的影響研究[D];蘇州大學(xué);2004年

10 李田芊;PI3K/AKT通路及DNA損傷修復(fù)對(duì)XWLC-05與A549肺腺癌細(xì)胞放射敏感性影響的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2012年

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