【摘要】：食管癌是全球最常見的第六大癌癥,其發(fā)病率我國(guó)最高,新確診的食管癌患者,每年有50%以上來(lái)自中國(guó)。食管癌預(yù)后極差,多數(shù)就診時(shí)已為中晚期,五年生存率僅10%左右~([1])。顯著的地域性分布差異性是食管癌流行病學(xué)的突出特征,高、低發(fā)區(qū)之發(fā)病率差異可達(dá)500倍。以河南省為例,河南北部的林州、安陽(yáng)等地是中國(guó)也是世界食管癌發(fā)病率和病死率最高的地區(qū)~([2])。半個(gè)世紀(jì)以來(lái),經(jīng)過(guò)數(shù)代腫瘤學(xué)臨床先輩與防治專家艱苦卓絕的攻關(guān)探索,在食管癌的診療與預(yù)防方面取得了舉世矚目的成績(jī),但該腫瘤發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,防治研究的工作非常艱巨,食管癌發(fā)生演進(jìn)的分子機(jī)制亟待有所突破~([3])。組蛋白去甲基化酶GASC1,也稱KDM4C,鱗狀細(xì)胞癌擴(kuò)增基因1(Gene Amplified in Squamous Cell Carcinoma 1,GASC1),最初是從低分化食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)細(xì)胞系KYSE-150中克隆出來(lái)的一個(gè)高度擴(kuò)增的基因~([4])。研究顯示,GASC1通過(guò)H3K9信號(hào)通路,對(duì)胚胎干細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子(如NANOG、NOTCH1、SOX2和OCT4等)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后修飾,從而對(duì)于維持胚胎干細(xì)胞自我更新和分化潛能起至關(guān)重要的作用~([5,6])。食管鱗狀上皮正常情況下不斷自我更新,需要正常干細(xì)胞或早期祖細(xì)胞利用其高度增殖分化潛能,來(lái)維持食管粘膜不斷脫落與更新。癌癥干細(xì)胞(Cancer stem cells,CSCs)學(xué)說(shuō)認(rèn)為腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在著“干性”細(xì)胞,負(fù)責(zé)腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)~([7-9])。多能胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells,ESCs)H3K9的甲基化狀態(tài)維持是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子和組蛋白去甲基化酶活性間復(fù)雜的相互作用~([10,11])。作為H3K9去甲基化酶GASC1,研究顯示其與維持胚胎干細(xì)胞的特征至關(guān)重要~([6])。但食管癌細(xì)胞是否存在CSC細(xì)胞亞群,GASC1在食管癌CSC維持中的作用,以及其小分子抑制劑是否具有抗腫瘤效用尚不明確~([12])。因此,本課題擬通過(guò)細(xì)胞系、動(dòng)物模型以及臨床組織標(biāo)本,多途徑探討GASC1及其小分子抑制劑在食管癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的分子機(jī)制,闡明新型靶點(diǎn)治療藥物的作用機(jī)理,為篩選鑒定食管癌診治新靶標(biāo)和新型藥物的發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。研究目的:GASC1及其小分子抑制劑在食管癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用及分子機(jī)制。第一部分:GASC1在ESCC中表達(dá)情況及與臨床病理特征的關(guān)系方法1.利用Western blotting、RT-PCR、免疫組織化學(xué)法(Immunohistochemistry,IHC),在已建人源ESCC細(xì)胞系、正常永生化上皮細(xì)胞系、患者源性ESCC原代培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞株、以及新鮮ESCC癌組織與癌旁正常組織,檢測(cè)GASC1的表達(dá)情況。2.調(diào)查GASC1與患者臨床病理特征及生存之間的關(guān)系,明確GASC1與ESCC惡性表型之間的相關(guān)性。結(jié)果1.利用Western Blot檢測(cè)GASC1在4株ESCC細(xì)胞系中的2株中表達(dá)明顯(KYSE-150、KYSE-30),在正常人永生化上皮細(xì)胞(SHEE)呈現(xiàn)低水平表達(dá);在5株患者來(lái)源原代培養(yǎng)ESCC細(xì)胞株中表達(dá)3株(EC-1、2、3)。2.利用Western Blot、RT-PCR及IHC方法分別檢測(cè)GASC1在ESCC癌與癌旁組織的表達(dá)情況:在癌與癌旁組織間的表達(dá)沒(méi)有明顯差異,但在不同分化程度的癌組織間存在表達(dá)差異,分化越差,表達(dá)越高。GASC1的表達(dá)與患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān):高表達(dá)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增高。3.總生存率的Kaplan Meier分析表明,2年生存率GASC1陽(yáng)性組為62.6%,GASC1陰性組為81.6%;GASC1表達(dá)增加的腫瘤患者2年總生存率明顯低于表達(dá)減少的腫瘤患者(P=0.041)第二部分:ESCC-CSC的分離與鑒定方法1.利用干細(xì)胞無(wú)血清懸浮培養(yǎng)法,觀察ESCC細(xì)胞系和原代培養(yǎng)細(xì)胞株是否可以成球懸浮生長(zhǎng)。2.利用流式細(xì)胞熒光激活細(xì)胞分選法(Fluorescence-activated Cell Sorting,FACS)和Aldefluor干細(xì)胞鑒定試劑盒,以乙醛脫氫酶1(Acetaldehyde dehydrogenase 1,ALDH1)為干細(xì)胞分子標(biāo)志,分別在已建人源ESCC細(xì)胞系和患者源性ESCC原代培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞株中檢測(cè)和分離ALDH~+細(xì)胞亞群。3.利用干細(xì)胞無(wú)血清懸浮培養(yǎng)法,比較ALDH~+細(xì)胞亞群及ALDH~-細(xì)胞亞群在體外無(wú)血清培養(yǎng)基的懸浮成球能力。4.體內(nèi)試驗(yàn):在重癥聯(lián)合免疫缺陷(Severe Combined Immun Deficiency,SCID)裸鼠乳腺脂肪墊皮下接種ALDH~+及ALDH~-細(xì)胞,觀察移植瘤發(fā)生發(fā)展情況。5.進(jìn)一步研究ALDH~+細(xì)胞是否具有長(zhǎng)期成瘤潛力和自我更新能力,評(píng)估子代細(xì)胞在連續(xù)移植中成瘤能力:從小鼠皮下移植瘤獲得父代移植瘤細(xì)胞,再次分離單細(xì)胞懸浮液,利用FACS分離選ALDH~+和ALDH~-細(xì)胞,再次移植到受體小鼠體內(nèi),連續(xù)獲得三代移植瘤模型細(xì)胞進(jìn)行分析。6.再次利用FACS和IHC方法,檢測(cè)ALDH~+細(xì)胞在體內(nèi)移植瘤“干性”維持情況。結(jié)果1.ESCC細(xì)胞在干細(xì)胞培養(yǎng)基(非粘附、無(wú)血清、含生長(zhǎng)因子)形成干細(xì)胞球體,以KYSE-150,和低分化患者源性ESCC細(xì)胞成球能力為著。2.利用FACS方法,檢測(cè)ESCC細(xì)胞系和ESCC原代培養(yǎng)細(xì)胞株中ALDH~+細(xì)胞亞群(從3.92%到14.7%不等)。KYSE-150細(xì)胞ALDH~+比例約為10.1%。3.ALDH~+和ALDH~-子代細(xì)胞在非粘附、無(wú)血清的條件下培養(yǎng)7天,ALDH~+群體在5000細(xì)胞/ml的密度下能夠產(chǎn)生較多的細(xì)胞球體。從球體分離出的ALDH~+細(xì)胞在體外能夠自我更新,ALDH~+群體百分率和干細(xì)胞球體啟動(dòng)能力顯示出幾乎無(wú)限的增長(zhǎng)潛力。4.按照普通培養(yǎng)方法,經(jīng)過(guò)96小時(shí),MTS結(jié)果顯示,ALDH~+細(xì)胞較ALDH~-細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖能力。5.軟瓊脂集落形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,ALDH~+細(xì)胞較未分類的ESCC細(xì)胞以及ALDH~-形成了更多的克隆,顯示出明顯增強(qiáng)的增殖能力。6.從高、低分化兩位食管鱗癌患者新鮮組織制備食管癌原代細(xì)胞,通過(guò)ALDEFLUOR?Stem Cell(STEMCELL?TECHNOLOGIES INC)干細(xì)胞檢測(cè)和流式細(xì)胞儀篩選,將ALDH~+、ALDH~-細(xì)胞,分別以10~2、10~3、10~4、10~5、10~6的細(xì)胞濃度接種到SCID裸鼠乳房脂肪墊皮下,每組5只,觀察2個(gè)月。10~4細(xì)胞濃度的成瘤小鼠數(shù)目:ALDH~+細(xì)胞:5/5;ALDH~-細(xì)胞:2/5。10~3細(xì)胞濃度的成瘤小鼠數(shù)目:ALDH~+細(xì)胞:5/5;ALDH~-細(xì)胞:0/5。10~2細(xì)胞濃度的成瘤小鼠數(shù)目:ALDH~+細(xì)胞:2/5;ALDH~-細(xì)胞:0/5(二個(gè)月內(nèi)沒(méi)有腫瘤形成)。10~6細(xì)胞濃度的成瘤小鼠數(shù)目:ALDH~+細(xì)胞:5/5;ALDH~-細(xì)胞:5/5,但ALDH~+細(xì)胞在小鼠體內(nèi)形成腫瘤的體積、重量以及腫瘤生長(zhǎng)的速度均大于ALDH~-細(xì)胞。7.利用FACS檢測(cè)裸鼠移植瘤細(xì)胞ALDH活性,顯示ALDH~+衍生的移植瘤依然保持著較高的ALDH~+細(xì)胞亞群;HE和IHC結(jié)果顯示,由ALDH~+細(xì)胞形成的腫瘤組織學(xué)和GASC1抗原特征類似于原發(fā)腫瘤。第三部分:GASC1參與ESCC-CSC的維持方法1.明確GASC1在ESCC干細(xì)胞的表達(dá):利用qPCR和Western blotting,檢測(cè)了GASC1在ESCC細(xì)胞系及原代培養(yǎng)細(xì)胞株ALDH~+和ALDH~-細(xì)胞的表達(dá)情況。2.明確GASC1對(duì)ESCC普通培養(yǎng)細(xì)胞系的作用:構(gòu)建GASC1慢病毒干擾載體敲減GASC1基因表達(dá),利用qPCR和Western blotting驗(yàn)證敲減效;聯(lián)合GASC1抑制劑咖啡酸(Caffeic acid,CA)處理,觀察GASC1基因敲減或CA抑制其表達(dá)對(duì)ESCC細(xì)胞克隆形成能力(平板克隆試驗(yàn))、細(xì)胞增殖能力(MTT試驗(yàn))、細(xì)胞周期(流式細(xì)胞儀分析)的影響。3.明確GASC1對(duì)ESCC干細(xì)胞“干性”維持的作用:體外實(shí)驗(yàn):根據(jù)干細(xì)胞“靜止”在G0G1期的特征,利用流式細(xì)胞儀分析GASC1基因敲減或CA抑制下細(xì)胞周期特點(diǎn)的變化;運(yùn)用FACS及Aldefluor分析法,分析ESCC富集培養(yǎng)干細(xì)胞在GASC1基因敲減及CA處理下ALDH~+亞群比例的變化;觀察其非粘附性無(wú)血清體外干細(xì)胞培養(yǎng)方法下ALDH~+亞群成球能力和自我更新能力的變化。4.體內(nèi)試驗(yàn):經(jīng)SCID裸鼠乳房脂肪墊分別皮下種植ESCC親本細(xì)胞、GASC1慢病毒敲減細(xì)胞和CA處理后細(xì)胞,觀察移植瘤潛伏期和生長(zhǎng)速度,以明確GASC1對(duì)原位腫瘤的作用;經(jīng)SCID裸鼠鼠尾靜脈注射ESCC親本細(xì)胞、GASC1慢病毒敲減細(xì)胞和CA處理后細(xì)胞,觀察裸鼠肺轉(zhuǎn)移瘤形成情況,以明確GASC1對(duì)轉(zhuǎn)移瘤的作用;在SCID裸鼠食管癌移植瘤模型,經(jīng)腹腔注射不同濃度CA,觀察移植瘤變化,以進(jìn)一步明確GASC1抑制劑CA的抗腫瘤作用。5.利用FACS和IHC方法,鑒別各實(shí)驗(yàn)組移植瘤ADLH~+細(xì)胞比例,明確GASC1對(duì)ESCC干細(xì)胞亞群“干性”維持的作用。結(jié)果1.通過(guò)FACS方法在原代培養(yǎng)細(xì)胞株分選ALDH~+細(xì)胞亞群,利用RT-PCR和Western blot方法,分別檢測(cè)GASC1在ALDH~+和ALDH~-細(xì)胞亞群的表達(dá)情況。結(jié)果顯示,相對(duì)于ALDH~-亞群,GASC1在ALDH~+亞群中明顯高表達(dá)。2.利用RT-PCR和Western Blot證實(shí)通過(guò)shRNAs慢病毒成功實(shí)現(xiàn)GASC1的表達(dá)敲減。3.利用平板克隆試驗(yàn)、MTT試驗(yàn)、細(xì)胞周期流式細(xì)胞儀檢測(cè)試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)GASC1基因敲減或其抑制劑CA處理,引起ESCC各細(xì)胞株克隆、增殖、遷移能力下降。4.Aldefluor分析顯示GASC1基因敲減或CA處理,導(dǎo)致ESCC原代培養(yǎng)細(xì)胞株ALDH~+細(xì)胞比例下降,并在非粘附性無(wú)血清體外培養(yǎng)下,細(xì)胞成球能力下降,在隨后的體外連續(xù)繁殖中持續(xù)下降。5.GASC1對(duì)ESCC原位瘤的影響:應(yīng)用SCID裸鼠移植瘤模型顯示,GASC1敲減及CA處理組小鼠腫瘤體積,均較對(duì)照組縮小,腫瘤潛伏期延長(zhǎng)。6.GASC1對(duì)ESCC轉(zhuǎn)移瘤的影響:和對(duì)照組相比,GASC1敲減及CA處理組小鼠肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目和體積均下降。7.CA對(duì)ESCC裸鼠移植瘤模型的治療作用:利用CaA腹腔注射,引起小鼠腫瘤體積縮小,且呈劑量依賴性;8周后處死小鼠,與父代腫瘤細(xì)胞相比,對(duì)照組殘余瘤ALDH~+細(xì)胞比例穩(wěn)定;CA處理組呈現(xiàn)ALDH~+細(xì)胞比例顯著下降。第四部分:GASC1-NOTCH1通路調(diào)控食管癌干細(xì)胞作用機(jī)制方法1.應(yīng)用Agilent全基因組微陣列分析法,對(duì)采用細(xì)胞微球懸浮培養(yǎng)法富集的食管癌干細(xì)胞KYSE150親本細(xì)胞株(Esopha-sphere GASC1~+)及GASC1沉默細(xì)胞株(Esopha-sphere GASC1-)進(jìn)行分析,評(píng)估siRNA干擾下的下調(diào)基因。利用GO分析對(duì)差異表達(dá)基因進(jìn)行功能注釋,應(yīng)用qPCR進(jìn)行轉(zhuǎn)錄驗(yàn)證,并選取重要轉(zhuǎn)錄因子Notch1進(jìn)行功能學(xué)研究。2.檢驗(yàn)通過(guò)抑制GASC1可導(dǎo)致多能性相關(guān)基因下調(diào)與組蛋白修飾相關(guān)的假設(shè):使用AlphaLISA調(diào)查去甲基化抑制劑CA是否影響分選的ALDH~+細(xì)胞中全蛋白甲基化狀態(tài)。使用了定量染色質(zhì)沉淀技術(shù)(qChIP),檢測(cè)多能相關(guān)性基因啟動(dòng)子在GASC1抑制過(guò)程中組蛋白的變化。使用抗體進(jìn)行芯片分析,分別識(shí)別H3K9me2或H3K9me3在NOTCH1啟動(dòng)子區(qū)域的擴(kuò)增情況。3.研究CA阻斷GASC1脫甲基酶功能是否通過(guò)表觀遺傳學(xué)修飾影響異種移植瘤的生長(zhǎng),檢測(cè)CA是否在體內(nèi)全面影響H3K9甲基化:利用western blot分析ALDH~+來(lái)源的異種移植瘤經(jīng)CA處理后組蛋白提取物中H3K9甲基化水平。4.驗(yàn)證這些效應(yīng)是否反映了靶基因在腫瘤生長(zhǎng)抑制中的表達(dá):利用IHC法分析NOTCH1和H3K9me3在異種移植瘤中的表達(dá)。驗(yàn)證CA處理是否促進(jìn)了NOTCH1啟動(dòng)子表觀遺傳標(biāo)記的改變:利用IHC法檢測(cè)H3K9me3標(biāo)記在異種移植瘤中的狀態(tài)。結(jié)果1.Agilent全基因組微陣列分析ALDH~+ESCC-CSCs經(jīng)GASC1基因敲除和CA處理48小時(shí)的細(xì)胞,我們確定了694個(gè)下調(diào)重疊基因。用GO分析功能注釋差異表達(dá)基因,發(fā)現(xiàn)重疊下調(diào)表達(dá)基因在乙醛脫氫酶(NAD)活性、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合/干性維持、細(xì)胞周期調(diào)控和分化等方面具有較強(qiáng)的功能。2.在這些基因中,NOTCH1基因是維持ESCC細(xì)胞多能性和自我更新的重要轉(zhuǎn)錄因子,它被顯著下調(diào),被選作進(jìn)一步研究的靶標(biāo)。NOTCH1在KYSE150的表達(dá)隨著GASC1的敲減或咖啡酸抑制而下調(diào)。3.GASC1敲減或咖啡酸處理下調(diào)GASC1的表達(dá),造成了NOTCH1啟動(dòng)子H3K9me2/me3水平明顯增加,以H3K9me3為著。4.NOTCH1敲減可以引起KYSE150 ALDH~+細(xì)胞亞群比例下降,且ALDH~+細(xì)胞干細(xì)胞懸浮培養(yǎng)成球率下降,而通過(guò)NOTCH1過(guò)表達(dá)聯(lián)合GASC1敲減修飾細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)NOTCH1表達(dá)上調(diào)可以補(bǔ)償GASC1表達(dá)下調(diào)引起來(lái)的“干性削減”。并在體內(nèi)SCID裸鼠成瘤試驗(yàn)中證實(shí)。結(jié)論:1.GASC1表達(dá)上調(diào)與ESCC不良病理表型和不良愈后相關(guān)。2.ESCC中存在具有干細(xì)胞樣特征的CSCs亞群。3.GASC1在ALDH~+亞群細(xì)胞中表達(dá)增強(qiáng),抑制GASC1可能通過(guò)降低CSCs的維持而影響食管癌的發(fā)生發(fā)展。4.GASC1抑制劑CA可有效抑制ESCC細(xì)胞GASC1的表達(dá),并對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)起抑制作用。5.GASC1可通過(guò)多能化相關(guān)基因組蛋白啟動(dòng)子上H3K9me3和H3K9me2的去甲基化而正向調(diào)節(jié)其表達(dá),其下游靶基因NOTCH1在ESCC-CSCs干性維持中起關(guān)鍵作用,通過(guò)CA阻斷GASC1軸可通過(guò)靶基因啟動(dòng)子的表觀遺傳修飾減少體內(nèi)ESCC-CSCs�？傊�,我們的研究結(jié)果為發(fā)展基于抑制GASC1通路來(lái)消除ESCC-CSCs“干性”新的治療策略提供了理論基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R735.1
【圖文】：

19C1 四株食管鱗癌細(xì)胞和一株正常人永生化上皮細(xì)胞（SHEE）中的表對(duì)照，A：qPCR 分析，B：Western 印跡分析。KYSE-150、KYSE高表達(dá)，SHEE 低表達(dá)。白在患者來(lái)源原代培養(yǎng) ESCC 細(xì)胞株的表達(dá)者來(lái)源原代培養(yǎng) ESCC 細(xì)胞中表達(dá) 3 株(EC-1、2、3)（圖 1

1-3 Western 印跡分析 GASC1 在來(lái)自患者的 ESCC 原代培養(yǎng)細(xì)胞株的表達(dá)情150 細(xì)胞系 GASC1 表達(dá)作為陽(yáng)性對(duì)照，β 肌動(dòng)蛋白作為對(duì)照。EC-1，EC-2，SC1 在 ESCC 患者癌與癌旁組織的表達(dá) Western Blot、RT-PCR 及 IHC 方法分別檢測(cè) GASC1 在 ESCC 癌與達(dá)情況：在同一患者癌與癌旁組織間的表達(dá)沒(méi)有明顯差異，但在的癌組織間存在表達(dá)差異，分化越差，表達(dá)越高。GASC1 的表達(dá)結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)：高表達(dá)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增高。GASC1 與患者不良預(yù)

圖 1-3 Western 印跡分析 GASC1 在來(lái)自患者的 ESCC 原代培養(yǎng)細(xì)胞株的表達(dá)情況Kyse-150 細(xì)胞系 GASC1 表達(dá)作為陽(yáng)性對(duì)照，β 肌動(dòng)蛋白作為對(duì)照。EC-1，EC-2，EC-3高表達(dá)。4.3 GASC1 在 ESCC 患者癌與癌旁組織的表達(dá)利用 Western Blot、RT-PCR 及 IHC 方法分別檢測(cè) GASC1 在 ESCC 癌與癌旁組織的表達(dá)情況：在同一患者癌與癌旁組織間的表達(dá)沒(méi)有明顯差異，但在不同分化程度的癌組織間存在表達(dá)差異，分化越差，表達(dá)越高。GASC1 的表達(dá)與患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)：高表達(dá)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增高。GASC1 與患者不良預(yù)后相關(guān)。

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3 侯建葉;;食管癌手術(shù)病人住院期間的健康教育[A];全國(guó)外科護(hù)理學(xué)術(shù)會(huì)議暨專題講座論文匯編[C];2000年

4 卓可芳;魏龍?jiān)?陳晨霞;;食管癌手術(shù)前后的護(hù)理[A];全國(guó)外科、神經(jīng)內(nèi)外科護(hù)理學(xué)術(shù)交流暨專題講座會(huì)議論文匯編[C];2005年

5 肖大偉;鄭育舉;李紹金;謝澤鋒;黃偉哲;;食管癌手術(shù)并發(fā)癥的防治[A];全國(guó)食管癌診斷與治療新技術(shù)研討會(huì)論文集[C];2006年

6 藍(lán)斌;李銳雄;馬陳聲;陳恕;方忠民;江生;李木泉;羅友雄;;Ⅲ期食管癌手術(shù)為主的綜合治療方法的探討[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第六次全國(guó)胸心血管外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文集（胸外科分冊(cè)）[C];2006年

7 楊文芝;;食管癌手術(shù)病人的心理干預(yù)[A];2014年“河南省腫瘤�？谱o(hù)士職業(yè)安全防護(hù)及新技術(shù)交流”學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2014年

8 魏麗珍;溫登瑰;曹玉;;1162例食管癌手術(shù)患者病理特征和發(fā)病因素分析[A];第五屆全國(guó)中醫(yī)藥免疫學(xué)術(shù)研討會(huì)——暨環(huán)境·免疫與腫瘤防治綜合交叉會(huì)議論文匯編[C];2009年

9 陳振芝;;食管癌手術(shù)的護(hù)理[A];危重病人監(jiān)測(cè)、急救技術(shù)與基礎(chǔ)護(hù)理暨21世紀(jì)護(hù)理理念發(fā)展與資源開發(fā)學(xué)術(shù)交流會(huì)論文匯編[C];2001年

10 郭洪波;于金明;張百江;李萬(wàn)龍;朱慧;劉希斌;張為迪;黃勇;付政;;18FDG PET/CT對(duì)食管癌手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的應(yīng)用價(jià)值[A];2007第六屆全國(guó)放射腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2007年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 通訊員 徐敬 記者 劉澤林;“改道”新手術(shù)根治食管癌[N];健康報(bào);2019年

2 本報(bào)記者 王瀟雨;一個(gè)食管癌高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)的變化[N];健康報(bào);2018年

3 本報(bào)記者 王宇潤(rùn);遠(yuǎn)離食管癌，從控制高危因素做起[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2018年

4 衣曉峰 李華虹 喬蕤琳;胸腹腔鏡聯(lián)合治療食管癌首獲成功[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2005年

5 高春東;認(rèn)識(shí)食管癌[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2004年

6 本報(bào)記者 喬地;他創(chuàng)造了胸外科領(lǐng)域六個(gè)新高度[N];科技日?qǐng)?bào);2002年

7 記者 許曉嵐 通訊員 包斌;我區(qū)成功實(shí)施首例單一右胸切口治療食管癌手術(shù)[N];內(nèi)蒙古日?qǐng)?bào)(漢);2006年

8 特約記者 龐紅衛(wèi) 通訊員 常榕;食管癌分期可用無(wú)創(chuàng)影像檢查[N];健康報(bào);2019年

9 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 屠規(guī)益;關(guān)于食管癌手術(shù)用胃代食管的補(bǔ)充意見[N];健康報(bào);2009年

10 杜賈軍;食管癌手術(shù) 腹部切口輔助胸腔鏡[N];健康報(bào);2006年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 賈瑞諾;組蛋白去甲基化酶GASC1維持食管癌腫瘤干細(xì)胞及其抑制劑抗腫瘤分子機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2018年

2 王穩(wěn);第一部分：臨床常見不良麻醉結(jié)局發(fā)生情況及腫瘤患者偏好的研究 第二部分：不同鎮(zhèn)痛方法對(duì)食管癌術(shù)后吻合口瘺影響的單中心回顧性研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

3 蔣東;SPATA32、ZNF132等候選基因DNA甲基化在食管癌診斷中的作用及ZNF132功能的研究[D];蘇州大學(xué);2017年

4 楊俊娟;食管癌患者生存期的性別差異及分子基礎(chǔ)的研究[D];鄭州大學(xué);2018年

5 李新敏;中國(guó)漢族與哈、維、回和蒙古族食管鱗狀細(xì)胞癌的對(duì)比研究[D];鄭州大學(xué);2018年

6 張敏;抑癌基因PLCD1在食管癌中的甲基化狀態(tài)、功能研究及對(duì)患者術(shù)后生活質(zhì)量、生存率的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

7 郎保平;胸腹腔鏡聯(lián)合食管癌手術(shù)臨床研究[D];鄭州大學(xué);2017年

8 趙艷潔;BRCA1結(jié)合蛋白BRAP促進(jìn)食管癌侵襲轉(zhuǎn)移[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2017年

9 李健;食管癌和癌前病變組織、食管癌和永生化細(xì)胞系中NF-κB和Id-1的變化研究[D];鄭州大學(xué);2005年

10 劉俊茹;COX-2、STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在食管上皮癌變中的表達(dá)及尼美舒利抗食管癌作用機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2006年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 吳華蕓;經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺術(shù)在食管癌同步放化療中的應(yīng)用[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

2 劉帥;28例食管癌術(shù)后發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

3 徐磊;食管癌術(shù)后肺炎危險(xiǎn)因素分析和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立[D];鄭州大學(xué);2018年

4 程欣宇;Ⅱ-Ⅲ期食管癌同期放化療療效及預(yù)后因素分析[D];鄭州大學(xué);2018年

5 朱正帥;彩超引導(dǎo)下穿刺活檢在診斷食管癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)價(jià)值的臨床研究[D];鄭州大學(xué);2018年

6 高攀;食管癌患者圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

7 軒宗哲;GM-CSF在預(yù)防食管癌患者放療過(guò)程中消化系統(tǒng)并發(fā)癥及延長(zhǎng)生存期的作用分析[D];吉林大學(xué);2018年

8 徐敏達(dá);食管癌Ivor-Lewis術(shù)中胸部微創(chuàng)與開放術(shù)式術(shù)后近期比較[D];蘇州大學(xué);2018年

9 周子浩;c-Met蛋白在食管鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)的臨床意義[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

10 許欣;腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)開放手術(shù)治療食管癌療效的meta分析[D];南華大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2743942