【摘要】：背景和目的淋巴瘤作為一種惡性腫瘤,主要發(fā)生在淋巴結(jié)及結(jié)外淋巴細(xì)胞,其中以淋巴結(jié)為主,骨髓、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道等是易侵犯部位。在惡性淋巴瘤的診斷和治療方面,隨著分子生物學(xué)技術(shù)在血液惡性腫瘤當(dāng)中的運(yùn)用,對(duì)淋巴瘤的發(fā)病因素與機(jī)制、腫瘤亞型的分子生物學(xué)特征以及靶向治療、免疫治療和表觀遺傳學(xué)治療方法有了更加深入的了解,使得淋巴瘤的近期療效和遠(yuǎn)期療效獲得了明顯的提高。然而對(duì)于另外一部分患者來(lái)講,疾病復(fù)發(fā)和具有高危因素使得常規(guī)治療不能取得滿意效果,仍然有20%~30%患者并不能達(dá)到完全緩解狀態(tài)。有許多臨床因素可以影響療效,其中治療計(jì)劃選擇不當(dāng)、未能嚴(yán)格治行化療方案以及由于現(xiàn)成統(tǒng)一的治療方案的缺少而采用試驗(yàn)性治療等方面的因素都是致使淋巴瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治的主要原因。進(jìn)行高劑量藥物的化療以及進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植仍是針對(duì)復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的主要挽救治療措施。然而,這樣的治療方式具有一定的局限性,更適合于對(duì)化療仍然具有敏感性的年輕患者。作為一種新型的口服小分子抗血管生成藥物,阿帕替尼具有高度選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)的特點(diǎn),從而能夠抑制新生腫瘤血管的生成,進(jìn)一步發(fā)揮出抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。在一項(xiàng)關(guān)于阿帕替尼治療胃惡性腫瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,阿帕替尼治療組與對(duì)照組相比,顯示出更高的臨床獲益,因此該藥在2014年10月經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)上市,主要適應(yīng)人群為晚期胃腺癌患者或者胃-食管結(jié)合部腺癌患者,用于這部分患者的三線或三線以上的治療。而截止到目前為止,還尚未批準(zhǔn)阿帕替尼在其他惡性腫瘤中的治療適應(yīng)癥,但是相關(guān)臨床試驗(yàn)已在多種類型的實(shí)體瘤中開展。本課題擬通過(guò)研究阿帕替尼在復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤患者中的作用,評(píng)估其應(yīng)用在復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤中的療效與安全性,為復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤患者的挽救性治療,提供更多的選擇。方法回顧性分析自2016年2月至2017年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的經(jīng)組織病理學(xué)確診的復(fù)發(fā)(定義為最近治療獲得完全緩解后確認(rèn)出現(xiàn)疾病進(jìn)展)或難治性(定義為治療2周期后未達(dá)到疾病穩(wěn)定,或治療4周期后未達(dá)到部分緩解,或治療6周期未達(dá)到完全緩解或自體造血干細(xì)胞移植后未達(dá)到完全緩解)的非霍奇金淋巴瘤。納入標(biāo)準(zhǔn)為:(1)年齡14-70歲,所有病人均至少接受二線及以上化療,并出現(xiàn)疾病進(jìn)展情況;(2)至少一個(gè)可測(cè)量病灶(可測(cè)量病灶定義為:淋巴結(jié)病變?cè)贑T橫斷面影像中的最長(zhǎng)徑1.5cm或結(jié)外病灶的最長(zhǎng)徑1.0cm;且FDG-PET陽(yáng)性病變);(3)ECOG評(píng)分0-2分;(4)接受治療前7天內(nèi)曾進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查,實(shí)驗(yàn)室檢查的值需滿足以下標(biāo)準(zhǔn):血常規(guī)檢查(檢查前14天內(nèi)未進(jìn)行輸血治療、未應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子、未使用藥物進(jìn)行糾正):Hb≥80g/L;ANC≥1.0×10~9/L;PLT≥75×10~9/L。生化檢查:TBIL≤1.5×正常范圍上限(ULN);ALT和AST≤2.5×ULN;血清肌酐≤1.25×ULN。凝血功能:國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≤1.5×ULN;活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)≤1.5×ULN;(5)未進(jìn)行其他相關(guān)治療包括中藥、靶向治療、免疫治療、生物制劑療法(除了抗骨轉(zhuǎn)移和其他癥狀的治療);(6)排除其他重大疾病,心臟功能正常。所有患者均接受口服阿帕替尼進(jìn)行治療,每次500mg,每天1次。收集所有患者的臨床資料、評(píng)價(jià)治療效果、記錄不良反應(yīng)。每21天作為一個(gè)治療周期,每2個(gè)周期進(jìn)行評(píng)價(jià)療效,并記錄所有不良反應(yīng),在接受6個(gè)周期的治療以后,每3個(gè)月再次進(jìn)行療效評(píng)價(jià),隨訪記錄無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法上應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。結(jié)果自2016年2月至2017年1月期間,共31例接受口服阿帕替尼治療的患者符合條件。其中男性19例,女性12例,包括15例DLBCL,2例FL,3例MCL,5例PTCL,6例ENKT。I-II期患者14例,III-IV期患者17例。在所有的納入觀察的患者中,12例合并有B癥狀,16例合并血清LDH升高,7例患者有骨髓侵犯,13例患者血清β2微球蛋白升高。近期療效中,3例獲得CR,7例為PR,5例SD,16例PD。1年P(guān)FS和1年OS分別為45.8%和67.7%。中位PFS為8.5個(gè)月,中位OS未達(dá)到。總有效率(ORR)為32.3%,疾病控制率(DCR)為48.4%。所有不良反應(yīng)均完整記錄其發(fā)生時(shí)間、不良反應(yīng)性質(zhì)、發(fā)生程度、持續(xù)時(shí)間、與用藥的相關(guān)程度、治療調(diào)整或中斷情況、處理方式及結(jié)局等。并按照不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE V4.03分為0-5級(jí)。大部分病人發(fā)生1/2級(jí)治療相關(guān)不良事件,最常見的非血液性不良事件分別為蛋白尿、高血壓、手足綜合征,發(fā)生率分別為45.2%、38.7%和32.3%。不良反應(yīng)均耐受性良好,3/4級(jí)不良事件發(fā)生率低,無(wú)致死性血液毒性發(fā)生,骨髓抑制期間無(wú)并發(fā)重癥感染、腦出血等。經(jīng)停藥、刺激骨髓造血、降壓等對(duì)癥支持治療后均明顯好轉(zhuǎn)或控制。結(jié)論阿帕替尼治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤,具有較好的療效,且不良反應(yīng)耐受性好。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R733.1
【圖文】：

3.2.2 遠(yuǎn)期療效自接受阿帕替尼治療開始，計(jì)算每位患者的生存時(shí)間，31 例患者中有 16 例圖1：患者近期療效評(píng)價(jià) 上：2016-10-18，口服阿帕替尼前中：2016-12-09，口服阿帕替尼近2月后下：2017-02-07，口服阿帕替尼4個(gè)月

所有患者均發(fā)生不同等級(jí)的不良反應(yīng)，主要分為血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性，大部分病人主要發(fā)生 1/2 級(jí)不良反應(yīng)，3/4 級(jí)不良反應(yīng)占 8.3%。主要的血液圖2 阿帕替尼治療R/R NHL的Kaplan-Meier生存曲線

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本文編號(hào)：2742879