【摘要】：背景:黑素瘤是源于黑素細(xì)胞的皮膚惡性腫瘤,具有發(fā)展迅速、預(yù)后差等特點(diǎn),遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移患者的五年生存率低于20%。在近年的研究中,MAPK等關(guān)鍵信號(hào)通路、BRAF等藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及免疫治療的進(jìn)展,大大的提高的黑素瘤患者的預(yù)后。然而,由于黑素瘤在遺傳及表觀遺傳特征、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化及生物學(xué)行為等不同層面均具有較強(qiáng)的異質(zhì)性,使得上述治療仍在相當(dāng)數(shù)量的患者中無效或者產(chǎn)生耐藥。因此,進(jìn)一步闡明黑素瘤發(fā)病分子機(jī)制,對(duì)提高黑素瘤的治療效果和改善患者預(yù)后均具有重要意義。Ca~(2+)作為第二信使參與細(xì)胞多種生理病理活動(dòng),包括細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤發(fā)生發(fā)展等。近年來大量研究表明,阻斷黑素瘤細(xì)胞的T型Ca~(2+)通道會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;Ca~(2+)依賴信號(hào)活化可通過增加actin組裝促進(jìn)黑素瘤細(xì)胞遷移,表明Ca~(2+)在黑素瘤增殖和侵襲中發(fā)揮重要作用。Ca~(2+)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴于Ca~(2+)通道,Ca~(2+)通道蛋白對(duì)Ca~(2+)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用,因此Ca~(2+)通道蛋白對(duì)黑素瘤發(fā)生發(fā)展具有重要調(diào)控作用。瞬時(shí)受體電位蛋白(Transient receptor potential,TRP)家族是存在于細(xì)胞膜或胞內(nèi)細(xì)胞器膜上的一類超家族離子通道蛋白,是細(xì)胞Ca~(2+)離子轉(zhuǎn)運(yùn)的重要通道。瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1(Transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1)是目前最受關(guān)注的TRP家族成員之一,又名辣椒素受體,可特異性被capsaicin辣椒素、傷害性熱刺激、酸及多種內(nèi)源性配體等激活,在調(diào)節(jié)代謝、衰老、腫瘤生長(zhǎng)和抑制炎癥等過程中發(fā)揮重要作用。既往研究表明,敲除TRPV1基因可通過增加EGFR通路促進(jìn)APC~(Min/+)小鼠腸癌發(fā)展,發(fā)揮抑癌作用;此外,TRPV1缺失可抑制前列腺癌細(xì)胞增殖,使結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)壓力誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更敏感,說明TRPV1在不同腫瘤中可發(fā)揮促癌或抑癌的不同作用。最新研究發(fā)現(xiàn),TRPV1在角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞中均有表達(dá),對(duì)維持皮膚穩(wěn)態(tài)具有重要作用。如前所述,Ca~(2+)在黑素瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用,而TRPV1作為重要的非選擇性Ca~(2+)通道蛋白,其是否通過Ca~(2+)依賴方式影響黑素瘤生長(zhǎng)、遷移及其機(jī)制目前尚不明確。我們前期研究發(fā)現(xiàn),TRPV1在黑素瘤組織和細(xì)胞系中顯著低表達(dá);過表達(dá)TRPV1或capsaicin激活TRPV1可通過激活p53顯著抑制黑素瘤細(xì)胞增殖同時(shí)誘導(dǎo)其凋亡,提示TRPV1在黑素瘤中可能通過p53發(fā)揮抑癌作用�；诖�,我們提出以下假說:黑素瘤中TRPV1激活,介導(dǎo)Ca~(2+)內(nèi)流,通過Ca~(2+)相關(guān)分子,誘導(dǎo)p53活化,從而抑制黑素瘤生長(zhǎng)。目的:1.檢測(cè)黑素瘤中TRPV1的表達(dá),明確TRPV1表達(dá)水平與患者預(yù)后的相關(guān)性;2.明確黑素瘤中TRPV1對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控作用及其功能;3.闡明TRPV1調(diào)控黑素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的分子機(jī)制;4.利用動(dòng)物模型明確TRPV1在黑素瘤生長(zhǎng)中的作用。方法:1.利用qRT-PCR、Western blot及免疫組化技術(shù)從細(xì)胞系、組織水平對(duì)TRPV1mRNA、蛋白水平及定位進(jìn)行檢測(cè);對(duì)TRPV1表達(dá)水平及黑素瘤患者預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性分析;2.過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1,同時(shí)干涉抑癌基因p53,應(yīng)用CCK8、克隆形成檢測(cè)TRPV1調(diào)控p53對(duì)黑素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性的影響;利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)其調(diào)控p53對(duì)細(xì)胞凋亡的影響;利用western blot、qRT-PCR檢測(cè)TRPV1調(diào)控p53對(duì)黑素瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)基因表達(dá)的影響;3.過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1,采用Fluo-4 AM探針檢測(cè)Ca~(2+)內(nèi)流情況;利用western blot檢測(cè)Ca~(2+)相關(guān)蛋白的表達(dá);4.過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1,聯(lián)合應(yīng)用鈣蛋白酶calpain抑制劑ALLM、鈣調(diào)磷酸酶calcineurin抑制劑FK506、鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II CaMKII抑制劑KN-93,應(yīng)用CCK8和克隆形成檢測(cè)TRPV1調(diào)控Ca~(2+)依賴蛋白對(duì)黑素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性的影響;過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1,聯(lián)合應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑FK506,利用流式細(xì)胞術(shù)、western blot、ChIP、qRT-PCR技術(shù)檢測(cè)TRPV1調(diào)控鈣調(diào)磷酸酶對(duì)黑素瘤細(xì)胞凋亡及凋亡相關(guān)蛋白的影響;5.過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1,聯(lián)合過表達(dá)p53負(fù)轉(zhuǎn)錄因子ATF3,應(yīng)用CCK8、克隆形成檢測(cè)TRPV1調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子ATF3對(duì)黑素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性的影響;利用流式細(xì)胞術(shù)、western blot、ChIP、qRT-PCR技術(shù)檢測(cè)TRPV1調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子ATF3對(duì)黑素瘤細(xì)胞凋亡及凋亡相關(guān)蛋白的影響;6.過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1,利用裸鼠荷瘤模型檢測(cè)TRPV1對(duì)黑素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的影響;利用免疫組化技術(shù)檢測(cè)成瘤體內(nèi)TRPV1對(duì)細(xì)胞增殖、NFAT2-ATF3-p53信號(hào)通路的影響。結(jié)果:1.與色素痣組織及原代黑素細(xì)胞相比,黑素瘤組織及黑素瘤細(xì)胞系中TRPV1表達(dá)水平均降低,同時(shí)黑素瘤組織中TRPV1表達(dá)與黑素瘤患者生存期呈顯著正相關(guān);選取TRPV1低表達(dá)A2058、A375兩株細(xì)胞系為研究對(duì)象進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn);2.CCK8和克隆形成結(jié)果顯示:過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1可抑制黑素瘤細(xì)胞增殖,聯(lián)合應(yīng)用p53干涉片段后,可部分回復(fù)對(duì)細(xì)胞增殖的抑制;細(xì)胞凋亡結(jié)果顯示:過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1可誘導(dǎo)黑素瘤細(xì)胞凋亡,聯(lián)合應(yīng)用p53干涉片段后,可部分回復(fù)對(duì)凋亡的促進(jìn)作用;Western blot、ChIP及RT-PCR結(jié)果顯示:過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1可誘導(dǎo)黑素瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)分子的蛋白和mRNA表達(dá)及上述分子與p53啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合能力,聯(lián)合應(yīng)用p53干涉片段后,可部分回復(fù)對(duì)促凋亡蛋白的表達(dá)及與p53啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合能力;3.Fluo-4 AM探針檢測(cè)Ca~(2+)內(nèi)流結(jié)果顯示:過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1可顯著增加細(xì)胞Ca~(2+)內(nèi)流;Western blot結(jié)果顯示:過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1可降低細(xì)胞p-NFAT2表達(dá);4.CCK8和克隆形成結(jié)果顯示:過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1聯(lián)合應(yīng)用鈣蛋白酶抑制劑ALLM和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II抑制劑KN-93,不能回復(fù)過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1對(duì)細(xì)胞增殖的抑制,聯(lián)合應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑FK506可回復(fù)過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1對(duì)生長(zhǎng)活性的抑制;細(xì)胞凋亡結(jié)果顯示:聯(lián)合應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑FK506,可部分回復(fù)過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1對(duì)凋亡的促進(jìn)作用;Western blot、ChIP及RT-PCR結(jié)果顯示:應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑FK506,可部分回復(fù)過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1誘導(dǎo)促凋亡蛋白的表達(dá)水平及與p53啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合能力,可部分回復(fù)過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1抑制的轉(zhuǎn)錄因子ATF3的表達(dá)水平;5.CCK8和克隆形成結(jié)果顯示:聯(lián)合過表達(dá)ATF3后可部分回復(fù)過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1對(duì)生長(zhǎng)活性的抑制;細(xì)胞凋亡結(jié)果顯示:聯(lián)合過表達(dá)ATF3,可部分回復(fù)過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1對(duì)凋亡的促進(jìn)作用;Western blot、ChIP及RT-PCR結(jié)果顯示:聯(lián)合過表達(dá)ATF3可部分回復(fù)過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1誘導(dǎo)促凋亡蛋白的表達(dá)水平;6.裸鼠荷瘤實(shí)驗(yàn)顯示:過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1可減少黑素瘤瘤體的重量及體積;免疫熒光結(jié)果顯示:過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1可抑制黑素瘤瘤體Ki-67表達(dá)水平。組織病理學(xué)檢查結(jié)果顯示:過表達(dá)/capsaicin藥物激活TRPV1可抑制ATF3信號(hào),上調(diào)p53表達(dá)。結(jié)論:通過本課題的研究,我們首次發(fā)現(xiàn)黑素瘤細(xì)胞中TRPV1低表達(dá),且和患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。激活TRPV1可通過calcineurin-NFAT2-ATF3-p53信號(hào)通路抑制黑素瘤生長(zhǎng)。我們的發(fā)現(xiàn)加深了TRPV1對(duì)黑素瘤生長(zhǎng)調(diào)控的認(rèn)識(shí),并為黑素瘤的臨床診療提供新的思路及治療靶點(diǎn),對(duì)黑素瘤臨床選擇用藥具有重要意義。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R739.5
【圖文】：

活化蛋白激酶（MAPK）通路，又被稱為 RAS/RAF/MEK/ER中，MAPK 受到胞外刺激信號(hào)激活進(jìn)行一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從育、增殖和分化。在黑素瘤發(fā)生發(fā)展過程中該通路持續(xù)激活，分裂、增殖[29]。首先，MAPK 被與酪氨酸激酶受體（RTKs）細(xì)胞因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子等）刺激，激活癌基因DP 轉(zhuǎn)換為 RAS GTP 從而提高 RAS-GTP 水平，進(jìn)一步激活下RAF-1、ARAF、BRAF），RAF 激酶限制底物特異性并激活特EK2，活化相關(guān)蛋白激酶，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄，引發(fā)生物學(xué)效瘤中被異常激活[31]，磷酸化 Ets、c-Jun、c-Myc、P90Rak-CRE、Bad、Caspase-9 等多種凋亡效應(yīng)因子，啟動(dòng)上多種生長(zhǎng)因子調(diào)細(xì)胞周期蛋白 cyclinD1 和侵襲相關(guān)基因 MMPs 的表達(dá)，刺、腫瘤血管生成、促進(jìn)黑素瘤細(xì)胞周期進(jìn)展，增加細(xì)胞抗凋亡

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文子 1）受體結(jié)合被 IGF-1 激活，催化 PIP2（磷脂酰肌醇(4,5)二醇(3,4,5)三磷酸），進(jìn)一步活化 PDK1（丙酮酸脫氫酶激酶 1KT（絲氨酸-蘇氨酸特異性激酶），最終靶向磷酸化多種蛋白 GSK3β，導(dǎo)致 β-catenin 積累并發(fā)生核轉(zhuǎn)位，上調(diào) c-MYC 和表達(dá)[36]；此外，p-AKT 磷酸化 ERK，通過活化 mTOR 分子而誘導(dǎo)黑素瘤細(xì)胞的抗凋亡作用，促進(jìn)其異常增殖[37]。黑素瘤中發(fā)現(xiàn) PI3K 信號(hào)通路抑制分子 PTEN 缺失或失活[38]質(zhì)磷酸酶活性，抑制 PIP3去磷酸化，上調(diào) p-AKT 水平，增TEN 靶向去磷酸化粘著斑激酶（FAK），失活后抑制其對(duì)細(xì)胞控[40]；PTEN 通過對(duì)受體蛋白去磷酸化參與 MAPK 信號(hào)通路EK1/2 和 ERK1/2 磷酸化水平，促進(jìn)黑素瘤增殖[41]。

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本文編號(hào)：2735687