【摘要】：研究背景與目的:肺癌既是最常見也是死亡率最高的惡性腫瘤之一。肺癌患者的5年生存率僅為16.6%。其中約有85%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),其根據(jù)病理通�？煞譃橄侔Ⅶ[狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌。非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)40%,可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,威脅患者的生存。非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移與患者的疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等并發(fā)癥密切相關(guān),這些都意味著患者生活質(zhì)量的降低和生存率的下降以及高昂的醫(yī)療費(fèi)用。對(duì)非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移分子生物學(xué)機(jī)制的研究有助于進(jìn)一步理解非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展,從而指導(dǎo)臨床治療,提高患者的生活質(zhì)量,節(jié)約社會(huì)醫(yī)療費(fèi)用,對(duì)臨床工作有著重大意義。硬化蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白1(SOSTDC1),也被稱為WISE,USAG1和ectodin,此前曾有研究報(bào)道其在牙齒發(fā)育、毛囊形成、肢體形態(tài)和三叉神經(jīng)節(jié)形成中起到重要作用。而其作為一種細(xì)胞分化和增殖調(diào)節(jié)器也與包括乳腺癌、胃癌、腎癌和甲狀腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而,其在非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移特別是骨轉(zhuǎn)移中的的角色和作用目前尚不清楚。因此我們希望通過對(duì)SOSTDC1在非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制中的進(jìn)一步研究,為預(yù)防、診斷以及治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移提供新的方向。研究?jī)?nèi)容和方法:首先,我們選取了2009年1月至2015年12月期間,在第二軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者的組織,包括145例非小細(xì)胞肺癌組織、141例瘤旁肺組織和49例非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移組織。并且收集了患者的相關(guān)臨床數(shù)據(jù),包括年齡、性別、腫瘤大小、AJCC分期、病理結(jié)果等。并通過免疫組化和qRT-PCR等方法檢測(cè)了SOSTDC1在NSCLC原發(fā)灶、瘤旁肺組織和NSCLC骨轉(zhuǎn)移灶間的表達(dá)差異,并通過統(tǒng)計(jì)IHC染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)SOSTDC1表達(dá)水平與NSCLC患者預(yù)后的密切相關(guān)。接著,我們?cè)诜切〖?xì)胞肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549和PC9中過表達(dá)或抑制SOSTDC1,通過CCK8、Transwell以及破骨細(xì)胞分化試驗(yàn)研究了SOSTDC1在非小細(xì)胞肺癌增殖、遷移和侵襲以及誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化中的作用。最后,利用RNA深度測(cè)序檢測(cè)了SOSTDC1刺激PC9細(xì)胞后基因表達(dá)譜的變化,通過GO分析和PEGG分析進(jìn)一步探索了其可能的下游通路,并通過qRT-PCR驗(yàn)證了SOSTDC1對(duì)下游基因表達(dá)的調(diào)控作用。結(jié)果:我們的研究發(fā)現(xiàn)相較于原發(fā)腫瘤,SOSTDC1在非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中表達(dá)下調(diào),并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),在非小細(xì)胞肺癌患者中SOSTDC1低表達(dá)提示預(yù)后不良。在功能上,SOSTDC1的過表達(dá)可抑制NSCLC細(xì)胞增殖、遷移、浸潤(rùn)和癌細(xì)胞誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成,而敲除SOSTDC1可以觀察到相反的現(xiàn)象。此外通過非小細(xì)胞肺癌的RNA深度測(cè)序和qRT-PCR檢測(cè)鑒定了一些可能和腫瘤的進(jìn)展和骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的SOSTDC1下游通路,推測(cè)SOSTDC1可能通過調(diào)節(jié)PAK6、CCL3、BTG、WNT10A、CXCL1、CXCL2、CXCL8和CXCL10等基因,參與調(diào)節(jié)非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展和骨轉(zhuǎn)移。結(jié)論:基于以上研究結(jié)果,我們認(rèn)為SOSTDC1可能在NSCLC轉(zhuǎn)移特別是骨轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用,SOSTDC1可以抑制NSCLC的增殖、遷移、浸潤(rùn)能力,并可抑制NSCLC細(xì)胞誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化。且在NSCLC細(xì)胞中,SOSTDC1可能通過調(diào)節(jié)PAK6、CCL3、BTG、WNT10A、CXCL1、CXCL2、CXCL8和CXCL10等基因的表達(dá),發(fā)揮其生理病理作用。這些研究結(jié)果對(duì)非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了新的解釋,并為今后非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后預(yù)測(cè)和治療提供了新的靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R734.2
【圖文】：

SOSTDC1 在非小細(xì)胞肺癌瘤旁肺組織、原發(fā)灶和骨轉(zhuǎn)移灶染色 B. 免疫組化染色的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。aplan-Meier 分析和多因素 COX 分析發(fā)現(xiàn) SOSCLC 患者預(yù)后更好CLC 患者的生存時(shí)間和 SOSTDC1 表達(dá)水平進(jìn)行 Kaplan-M發(fā)的 NSCLC 患者中，SOSTDC1 高表達(dá)的患者相較于低表達(dá)（圖 1-2）。針對(duì) NSCLC 患者的臨床數(shù)據(jù)的多因素 COX 分1 表達(dá)水平是獨(dú)立的預(yù)后影響因素（表 1-3）。隨后進(jìn)行臨之間的相關(guān)性分析提示僅 T 分級(jí)與 SOSTDC1 表達(dá)水平具

TDC1 在非小細(xì)胞肺癌瘤旁肺組織、原發(fā)灶和骨染色 B. 免疫組化染色的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。an-Meier 分析和多因素 COX 分析發(fā)現(xiàn)C 患者預(yù)后更好C 患者的生存時(shí)間和 SOSTDC1 表達(dá)水平進(jìn)行 Ka NSCLC 患者中，SOSTDC1 高表達(dá)的患者相較于 1-2）。針對(duì) NSCLC 患者的臨床數(shù)據(jù)的多因素 C達(dá)水平是獨(dú)立的預(yù)后影響因素（表 1-3）。隨后間的相關(guān)性分析提示僅 T 分級(jí)與 SOSTDC1 表達(dá)

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本文編號(hào)：2734679