【摘要】：惡性腫瘤的診斷和治療是一個世界性的難題。不斷發(fā)展中的納米醫(yī)學(xué),交叉融合了化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料學(xué)等學(xué)科,為人類克服腫瘤難題展現(xiàn)了希望。隨著對腫瘤研究的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)了實(shí)體腫瘤內(nèi)部血液供應(yīng)不足和腫瘤細(xì)胞增殖消耗大量的氧,導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生缺氧的微環(huán)境,會影響放射治療、化療、光動力治療、免疫治療等的治療效果。因此,開發(fā)高效安全的腫瘤增氧技術(shù),改變腫瘤微環(huán)境,實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)的腫瘤治療效果,具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。本文設(shè)計了基于聚合物-磷脂和雜交蛋白融合載氧血紅蛋白的人工納米氧載體,并應(yīng)用于光動力治療或光動力-化療聯(lián)合治療腫瘤。通過結(jié)合影像示蹤和靶向治療,系統(tǒng)地評價了靶向人工納米氧載體改變腫瘤缺氧微環(huán)境的能力,以及分析了增氧對光動力治療和光動力-化療治療的增強(qiáng)作用。探索新型生物相容納米氧載體,突破腫瘤缺氧微環(huán)境和增強(qiáng)腫瘤治療效果,為腫瘤研究提供了新的思路。一、設(shè)計了具備雙模成像能力的納米氧載體-人工紅細(xì)胞,并將其應(yīng)用于腫瘤局部增氧的光動力治療。血紅蛋白與吲哚菁綠(ICG)通過靜電和疏水作用形成穩(wěn)定的復(fù)合物(ICGHb)后,采用聚合物包載光敏劑(吲哚菁綠)—氧載體(血紅蛋白)復(fù)合物,覆蓋仿生細(xì)胞膜的磷脂層,構(gòu)建了具備攜氧和釋氧功能的納米人工紅細(xì)胞(IARCs)。I-ARCs具有優(yōu)良的粒徑穩(wěn)定性,在pH 6.8(微酸)和60℃(高熱)條件下也能保持載氧能力。I-ARCs所攜帶的氧氣為光動力治療中提供了充足的氧來源,在氧干預(yù)下細(xì)胞毒性ROS的產(chǎn)量提高了9.5倍;同時產(chǎn)生的大量ROS能將二價鐵血紅蛋白氧化為四價鐵血紅蛋白,轉(zhuǎn)化率為63.8%,對細(xì)胞的毒性作用得到了增強(qiáng)和延長。利用I-ARCs自身的熒光/光聲信號,實(shí)現(xiàn)了對腫瘤內(nèi)光敏劑/氧含量的實(shí)時監(jiān)控,證明I-ARCs能顯著提高腫瘤氧含量,并維持至少6小時。在細(xì)胞和動物水平實(shí)現(xiàn)了增強(qiáng)的光動力治療,高效抑制腫瘤生長并防止復(fù)發(fā)。相關(guān)研究成果發(fā)表在Scientific Reports(2016,6,23393),Journal of Controlled Release(2017,259,e191-e192)上,申請中國發(fā)明專利3項(xiàng)。二、開發(fā)了人血清白蛋白和血紅蛋白雜交的腫瘤靶向氧載體,通過包載化療藥物和光敏劑,構(gòu)建攜氧增強(qiáng)的光動力-化療聯(lián)合治療體系(ODC-HPOCs)。采用二硫鍵重構(gòu)技術(shù)制備了人血清白蛋白(HSA)與血紅蛋白(Hb)雜交形成的納米氧載體顆粒(HPOCs),并應(yīng)用于包載氧氣、化療藥物(阿霉素,DOX)和光敏劑(二氫卟吩-e6,Ce6),制備了ODC-HPOCs。雜交蛋白納米顆粒保持了HSA的腫瘤靶向能力和Hb的載氧能力。通過熒光/光聲雙模成像實(shí)時監(jiān)控,ODCHPOCs能靶向地將氧氣、DOX和Ce6遞送到腫瘤病灶。通過改變腫瘤缺氧,抑制了腫瘤的缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)、多藥耐藥1(MDR1)基因和P糖蛋白的表達(dá),其中P糖蛋白表達(dá)在給藥6小時后下降48%,減少了由P糖蛋白介導(dǎo)的DOX外排,削弱了腫瘤對化療藥物的抵抗作用。同時,腫瘤定點(diǎn)供氧還能提高ROS的產(chǎn)量。光聲成像監(jiān)控表明ODC-HPOCs能在6小時內(nèi)使腫瘤平均氧飽和度提高25%,且將氧氣遞送至遠(yuǎn)離血管的缺氧區(qū)域。氧干預(yù)增強(qiáng)的腫瘤化療達(dá)到89.5%的腫瘤抑制率;和光動力治療聯(lián)用后完全抑制腫瘤生長且不復(fù)發(fā)。部分研究成果發(fā)表在ACS Nano(2016,10,10049-10057)、Advanced Functional Materials(2017,27,1703197),申請中國發(fā)明專利3項(xiàng)。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R730.5
【圖文】：

第一章 緒論第一章 緒論1.1 腫瘤缺氧微環(huán)境缺氧是大多數(shù)實(shí)體腫瘤的典型特征，盡管在不同癌癥病例中的發(fā)生率和嚴(yán)重程度都不同。惡性腫瘤的體積和重量不斷快速增長，通常在遠(yuǎn)離血管的腫瘤組織，或腫瘤血管末端堵塞無法供給血氧的位置，存在眾多零散分布的腫瘤缺氧區(qū)域（圖 1.1）。臨床觀察統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，宮頸、乳腺和頭頸部腫瘤內(nèi)整體的平均氧分壓低于10mmHg[1]，瘤內(nèi)一些零散的小塊區(qū)域（約占25%）的氧分壓值低于2.5mmHg[2]。

鼠腦部腫瘤（左上角）與正常腦組織（其他區(qū)域）的血管瘤快速擴(kuò)張，使血液供氧在腫瘤組織中擴(kuò)散距離增細(xì)胞距離血管超過 70 微米時，就會引起血氧和營氧。這種與氧氣擴(kuò)散有關(guān)的缺氧還與腫瘤血管結(jié)構(gòu)纏）有關(guān)（圖 1.3）[5]。

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5 李建章,李慈;仿生氧載體催化性能研究現(xiàn)狀[J];自貢師專學(xué)報;1998年02期

6 韓淑珍,張國成;氧載體治療搶救一氧化碳中毒臨床分析[J];吉林中醫(yī)藥;1997年01期

7 賈士儒，袁玉華，包志泉;氧載體強(qiáng)化傳氧的研究Ⅱ[J];天津輕工業(yè)學(xué)院學(xué)報;1995年01期

8 張效龍,詹瑞云,吳越;多相氧載體CoO-MgO的ESR研究[J];催化學(xué)報;1989年04期

9 李沖;胡建軍;張寰;李盾;郭前輝;劉新萍;;小麥秸稈真空氧載體氣化特性實(shí)驗(yàn)研究[J];太陽能學(xué)報;2018年06期

10 馬軍;朱雯謹(jǐn);黃鶴;潘文燦;詹花;張璐;李晉;朱宏莉;;人工氧載體在器官保存中的應(yīng)用研究[J];中國輸血雜志;2013年05期

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2 范艷華;;氧載體透射治療儀治療老年性腦梗塞的療效觀察[A];全國腫瘤護(hù)理學(xué)術(shù)交流暨專題講座會議論文匯編[C];2006年

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9 劉建明;劉善科;韓成;李禾;陳開慧;;納米礦物技術(shù)在現(xiàn)代農(nóng)業(yè)上的應(yīng)用方向[A];中國地質(zhì)學(xué)會2015學(xué)術(shù)年會論文摘要匯編（下冊）[C];2015年

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7 孫令s

本文編號：2732553