【摘要】：背景:肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)在我國是常見且高死亡率的惡性腫瘤,最主要發(fā)病原因是乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)的感染,探討HBV致癌機制以及研究HBV相關(guān)HCC的特點對于診斷以及治療十分必要。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)通過高通量檢查SNP,發(fā)現(xiàn)了許多HBV及HCC易感性相關(guān)的SNP,有助于在遺傳學(xué)上認(rèn)識該疾病。而在后GWAS時代,數(shù)據(jù)的深度挖掘包括SNP的功能研究成為了主要方向。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)了 6 個 SNP(rs1419881,rs7453920,rs3997872,rs7768538,rs2275959)的基因型與患者的總生存具有相關(guān)性。本課題旨在通過結(jié)合臨床病理特征及生物信息學(xué)方法篩選功能基因,從而對這些預(yù)后相關(guān)SNP進(jìn)行功能分析。材料和方法:1.回顧性分析前期研究納入的330例患者的臨床病理資料。分析位于人類白細(xì)胞抗原(human leukocyteantigen,HLA)區(qū)域SNP的分型與免疫炎癥相關(guān)指標(biāo)(中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值)之間關(guān)系,探討SNP、免疫應(yīng)答、全身炎癥反應(yīng)、肝癌生存的關(guān)系。2.回顧性分析344例接受根治性肝切除的HCC患者的臨床病理資料。分析其術(shù)后無瘤狀態(tài)中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值即基線水平與生存及復(fù)發(fā)的關(guān)系,初步探討遺傳因素對免疫應(yīng)答反應(yīng)的影響。3.根據(jù)生物信息學(xué)方法,檢索預(yù)后相關(guān)SNP附近基因,基于文獻(xiàn)檢索初步篩選潛在功能基因。4.免疫組織化學(xué)方法監(jiān)測篩選所得基因在肝癌組織及癌旁組織中的表達(dá),并分析表達(dá)水平與SNP分型、肝癌預(yù)后的相關(guān)性。5.在肝癌細(xì)胞系中驗證SNP潛在功能基因的相關(guān)功能。結(jié)果:1.位于 HLA 基因區(qū)域的 rs7453920GA,rs3997872TA,rs7768538AC的基因型與中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)水平相關(guān),而NLR是預(yù)測總生存期的獨立因素。rs7453920、rs3997872、rs7768538的次要等位基因的缺失促進(jìn)了全身炎癥反應(yīng),并且對HBV相關(guān)HCC患者的OS有不利影響。2.術(shù)后無瘤狀態(tài)下基線NLR水平仍與HCC患者的預(yù)后密切相關(guān),且與肝癌的早期復(fù)發(fā)、晚期復(fù)發(fā)均具有相關(guān)性,提示患者的免疫應(yīng)答反應(yīng)與全身性炎癥的平衡可能受遺傳因素的影響。3.根據(jù)生物信息學(xué)方法,11個基因(ZNF703、EGFL8、RNF5、PBX2、BRF2、BTNL2、SLC39A7、MDC1、TUBB、VARS2、AIF1)可能在肝癌中具有潛在功能,既往研究發(fā)現(xiàn)這些基因均在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用。4.免疫組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)MDC1的表達(dá)與HCC的預(yù)后相關(guān),且與SNP分型密切相關(guān),可能是rs1419881的潛在功能基因。5.在Huh7肝癌細(xì)胞中,MDC1表達(dá)在siRNA干擾后,細(xì)胞增殖活性明顯降低,提示MDC1可促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖。結(jié)論:后GWAS時代,尚無SNP功能研究的最佳方法,我們的研究發(fā)現(xiàn)多個HLA基因區(qū)域的SNP的分型可能與全身炎癥反應(yīng)相關(guān),這種相關(guān)性可通過NLR水平反映。而rs1419881可能通過影響MDC1基因表達(dá)進(jìn)而影響肝癌預(yù)后,具體機制不明,更多深入的研究開展具有重要意義。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R735.7
【圖文】：

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士學(xué)位論文中，在１９９９年１月至２０１２年１２月期間，醫(yī)院的ＨＣＣ初治患者入組。納入標(biāo)準(zhǔn)為：根據(jù)ＨＣＣ的患者；乙肝表面抗原陽性；具有完整量的病灶大小。排除標(biāo)準(zhǔn)為：合并有其他惡訪信息不全致失訪。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，３０名患者患者被納入本研宄。逡逑

２．３．３邋ＮＬＲ的最佳界值逡逑繪制受試者工作特征（ＲＯＣ）曲線分析區(qū)分ｒｓ７４５３９２０的不良基因型，確定此逡逑時的最佳ＮＬＲ界值。根據(jù)約登指數(shù)（靈敏度７５．３％；特異度６０．０％；圖２－３Ａ），邋ＮＬＲ逡逑曲線下面積（ＡＵＣ）為０．７０８邋（ＰＣ０．００１），則最佳截止值為１．４３。繪制ＲＯＣ曲線逡逑分析預(yù)測中位生存時間提示此時的ＡＵＣ為０．７５３邋（Ｐ＜０．００１邋），根據(jù)約登指數(shù)（靈敏逡逑度，６１．２％；特異性８０．６％；圖２－３Ｂ）確定的ＮＬＲ值為２．１９。逡逑Ａ邋ＧＧ邋ｇｅｎｏｔｙｐｅ邋ｏｆ邋ｒｓ７４５３９２０邐Ｂ邐Ｍｅｄｉａｎ邋ｓｕｒｖｉｖａｌ逡逑１．０－ｊ邐１．０－１邐．７逡逑０．８－邐／邐０．８－邐／逡逑：ｆ邋０－６－邐／邐Ｉ邋０－６－邋／邋／逡逑ｌ0．４－邐／邐／ａＵＣ＝０．７０８邐Ｉ邋０．４－邋／邐／ＡＵＣ＝０．７５３逡逑ｗ邋ｆ邋，，邋ｐ＜ｏ．ｏｏｉ邐ｗ邋Ｊ邋ｙ邋ｐ＜ｏ．ｏｏｉ逡逑０．２－邋Ｊ邋／邐０．２－邋（邋／逡逑＾｛／逡逑0？0＇！邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｏ．ｏ＿ｆｃ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ逡逑＾邐＾邐＾邐＾邐＾邐＾邐ｆ邐Ａ邐Ｊ邐＃邐Ａ邐ｐ逡逑１邋－邋Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ邐１邋－邋Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ逡逑圖２－３邋ＮＬＲ預(yù)測ｒｓ７４５３９２０的ＧＧ基因型及中位生存的受試者工作特征曲線逡逑２０逡逑

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本文編號：2726857