【摘要】：目的:世界范圍內(nèi),膀胱癌是泌尿生殖系第二高發(fā)的惡性腫瘤,嚴重危害人類健康。膀胱癌約90%為尿路上皮癌,起源于膀胱上皮細胞。侵襲性膀胱腫瘤具有腫瘤穿過基底層或侵及肌層的侵襲特性。臨床上,根治性膀胱切除術仍是侵襲性膀胱癌最常用的治療方式。盡管外科手術技術不斷進步,但過去十年膀胱癌的生存率沒有明顯提高,五年腫瘤特異生存率仍大約為50%左右。因此,為了能夠根據(jù)膀胱癌的生物學特性和行為選擇個性化的治療方案,進一步探討潛在的分子靶基因有十分重要的意義。Tripartite motif-containing protein 24(TRIM24),又名轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(TIF 1α),是維甲酸信號通路的共調(diào)節(jié)因子。最近研究表明,TRIM24在幾種人類腫瘤中存在過表達,其被發(fā)現(xiàn)參與急性粒細胞白血病、甲狀腺乳頭狀癌,骨髓增殖綜合征。TRIM24與染色質(zhì)結(jié)合,激活基因轉(zhuǎn)錄,該機制與腫瘤細胞增殖和腫瘤進展有關。TRIM24促進前列腺癌的進展,且與乳腺癌病人的預后負相關。TRIM24在非小細胞肺癌中過表達,并且在膠質(zhì)瘤中,其過表達促進了腫瘤細胞的化療耐藥。上述研究表明,TRIM24在腫瘤進展過程中是一個潛在的調(diào)節(jié)因子。截至目前,在TRIM24膀胱癌中的研究罕有報道,其生物學作用尚不清楚。本研究應用免疫組織化學的方法檢測TRIM24蛋白在95例膀胱癌及癌旁組織中表達情況,并分析其表達與臨床病理因素之間的關系,進而通過TRIM24過表達和基因沉默的方法進一步研究其在膀胱癌細胞系中的作用及潛在機制研究方法:1、收集2010年至2011年間于我院行外科手術切除,經(jīng)病理證實為原發(fā)性膀胱癌并具有完整隨訪資料的石蠟包埋組織95例及相應癌旁組織。標本用10%中性福爾馬林固定過夜,石蠟包埋,HE常規(guī)染色后經(jīng)病理醫(yī)師明確診斷。其中男68例,女27例,平均年齡57.1±12.5歲。根據(jù)2007WHO分類標準進行分期:Ta,T1,T2,T3,T4�；颊咝g前均未接受放化療。2、免疫組織化學染色方法檢測抗TRIM24多克隆抗體在膀胱癌及對應癌旁組織中的蛋白表達差異,并進行統(tǒng)計學分析TRIM24蛋白表達與膀胱癌臨床病理因素之間的關系。組織經(jīng)10%中性福爾馬林固定、石蠟包埋后制成4μm連續(xù)切片,用鏈親和素一過氧化物酶免疫組織化學法(SP法)染色。切片經(jīng)二甲苯脫蠟、梯度酒精水化后,高溫高壓2 min,抗原修復。組織切片用3%過氧化氫浸泡20 min,滅活內(nèi)源性過氧化物酶,且用正常山羊血清孵育以減少非特異性結(jié)合。組織切片用TRIM24兔多克隆抗體孵育(1:600稀釋;Proteintech,USA),兔免疫球蛋白被用作陰性對照,兩組抗體置于室溫染色2小時,生物素標記的羊抗兔血清IgG用作二抗。PBS沖洗后,滴加鏈霉菌抗生物素蛋白.過氧化酶,孵育30 min,PBS沖洗3次,每次5min,DAB顯色后,經(jīng)蘇木素核復染,梯度酒精脫水后,二甲苯透明,最后中性樹膠封片。所有免疫組化切片均由兩位有經(jīng)驗的病理醫(yī)師在未知臨床參數(shù)的情況下,獨立閱片并計數(shù)細胞。每張切片在400倍顯微鏡下(10x40)觀察并計數(shù)5個不同視野中共計100個癌細胞中的陽性細胞數(shù),并計算平均陽性細胞率。TRIM24免疫組化陽性信號定位于細胞核。我們將1-25%的細胞核著色記為1分,26-50%記為2分,51-75%記為3分,76-100%記為4分。同時根據(jù)染色強度:棕褐色顆粒記為2分,黃色顆粒記為1分,無染色記為0分。著色細胞數(shù)得分及著色強度得分二者乘積為TRIM24表達得分。我們將得分4分定義為TRIM24陰性,得分4-8分定義為TRIM24陽性。3、細胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)染:T24、SV-HUC-1、BIU-87和5637細胞系來自American Type Culture Collection(USA)。在含有10%熱滅活新鮮胎牛血清,100 IU/ml青霉素(Sigma,USA)和100μg/ml鏈霉素(Sigma,USA)的1640(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)培養(yǎng)基中培養(yǎng)。細胞在無菌培養(yǎng)皿中生長,且每2天用0.25%的胰蛋白酶處理。TRIM24的質(zhì)粒購自Origene(USA),應用Attractene Transfection(Qiagen,Germany)將質(zhì)粒轉(zhuǎn)入細胞�？蛰d體被用作陰性對照。轉(zhuǎn)染48小時后收集細胞做后續(xù)實驗。TRIM24的On-target plus SMARTpool siRNA和On-target plus Non-targeting siRNA購自Dharmacon(USA)。根據(jù)試劑盒操作說明,轉(zhuǎn)染siRNA使用DharmaFECT1(ThermoFisher Scientific,USA)。4、Western blot分析:細胞的總蛋白用裂解緩沖液(Pierce,USA)提取,用Bradford法定量測定蛋白濃度。SDS-PAGE電泳分離50?g蛋白樣品后,蛋白轉(zhuǎn)印至PVDF膜(Millipore,Billerica,MA,USA),分別加入TRIM24(1:1000,Proteintech,USA)、Cyclin D1、Cyclin E、p-IκBα、IκBα、p-AKT、AKT(1:1000,Cell signaling,USA)以及GAPDH(1:2000,Santa Cruz,USA),且在4°C孵育過夜。加入辣根過氧化物酶標記的抗兔/鼠IgG(Santa Cruz,USA)在37°C孵育2小時后,采用ECL(Pierce,USA)發(fā)光顯色,用DNR Bio Imaging System(Jerusalem,Israel)檢測。5、CCK8分析:轉(zhuǎn)染后24小時,收集細胞,將細胞放置在含有10%胎牛血清培養(yǎng)液的96孔板中。培養(yǎng)12、24、36、48、60小時后,20μl CCK8溶液孵育細胞4小時后應用分光光度法進行測量,測量時波長設定為490nm。6、集落形成實驗:細胞轉(zhuǎn)染48小時后置入6 cm的細胞培養(yǎng)皿中(1000cells/dish),孵育12天。應用PBS溶液沖洗后應用Giemsa染色。顯微鏡下,人工篩選計數(shù)大于50個細胞的克隆集落數(shù)。7、Transwell侵襲實驗:應用具有8μm小孔聚碳酸酯濾膜(Costar,USA)的24孔Transwell小室,上鋪用20μl基質(zhì)膠(1:3稀釋,BD Bioscience,USA)。轉(zhuǎn)染48小時后,對細胞進行胰蛋白酶消化,將含有細胞的無血清培養(yǎng)基(細胞數(shù)1×10~5/100μl,16h)加入上室中。將含有15%胎牛血清的培養(yǎng)液加入到下室中,孵育后,應用棉簽小心除去在膜上層表面未侵襲的細胞,應用4%多聚甲醛固定后,蘇木素染色,顯微鏡下觀察計數(shù)侵襲過膜的細胞。8、統(tǒng)計分析:采用SPSS11.5統(tǒng)計分析軟件,對TRIM24表達和臨床病理因素之間的關系用χ~2檢驗,本實驗其他結(jié)果采用t檢驗進行數(shù)據(jù)分析,用平均值±標準差(mean±SD)表示,P0.05為差異有意義。結(jié)果:1、TRIM24在膀胱癌中陽性表達,且與臨床病理分期及分化程度相關。⑴TRIM24在膀胱癌組織中的蛋白表達情況:采用免疫組織化學方法檢測了TRIM24蛋白在95例原發(fā)性膀胱癌和相應癌旁膀胱組織中的表達情況,結(jié)果顯示TRIM24蛋白在膀胱癌細胞中陽性表達,定位于膀胱癌細胞核;在正常的膀胱上皮中TRIM24蛋白呈陰性表達,而在膀胱癌組織中陽性率為41.1%(39/95)。⑵TRIM24蛋白過表達與膀胱癌的浸潤深度和分級相關:我們分析了TRIM24陽性表達與膀胱癌臨床病理參數(shù)的相關性,結(jié)果顯示TRIM24陽性表達與浸潤深度(T2 T4)(P=0.012)和腫瘤高分級(3級)(P=0.028)相關,但與性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無關。2、TRIM24在膀胱尿路上皮癌中的調(diào)控作用及潛在機制研究。⑴TRIM24在正常膀胱尿路上皮及尿路上皮癌細胞系中的蛋白表達:應用western blot法可見TRIM24在膀胱尿路上皮癌5637細胞系中高表達,在膀胱尿路上皮癌T24細胞系、BIU-87細胞系及正常膀胱尿路上皮SV-HUC-1細胞系中未見蛋白表達。(2)TRIM24過表達質(zhì)粒轉(zhuǎn)染BIU-87細胞及效果鑒定:TRIM24過表達質(zhì)粒及空載體轉(zhuǎn)染BIU-87細胞后,應用qRT-PCR法對比兩組BIU-87細胞內(nèi)TRIM24mRNA表達水平,應用GAPDH為內(nèi)參,可見TRIM24過表達的BIU-87細胞內(nèi)TRIM24 mRNA表達水平相對于空載體組明顯提高(P0.05)。Western blot法對比兩組BIU-87細胞內(nèi)TRIM24蛋白表達水平,應用GAPDH為內(nèi)參,可見TRIM24過表達的BIU-87細胞內(nèi)TRIM24蛋白表達水平明顯提高。(3)TRIM24過表達提高BIU-87細胞增殖能力:應用CCK-8法分析,通過酶標儀檢測,可見TRIM24過表達提高了BIU-87細胞的增殖能力。為了進一步驗證TRIM24對BIU-87細胞增殖能力的作用,我們應用了克隆集落形成實驗。結(jié)果提示,TRIM24過表達的BIU-87細胞明顯可見更多的克隆細胞集落(P0.05)。該結(jié)果進一步證實了TRIM24可以提高BIU-87細胞的增殖能力。(4)TRIM24過表達提高BIU-87細胞侵襲能力:應用Matrigel侵襲實驗來驗證TRIM24對BIU-87細胞侵襲能力的影響。結(jié)果可見,TRIM24過表達的細胞,其侵襲細胞的數(shù)量明顯多于空載體轉(zhuǎn)染細胞(P0.05)。提示TRIM24提高了BIU-87細胞的侵襲能力。(5)TRIM24對BIU-87細胞增殖及侵襲的潛在調(diào)控機制:應用Western blot法檢測兩組細胞的AKT、IKT兩、Cyclin D1和Cyclin E的蛋白表達水平,同時檢測兩組細胞AKT和IKT表磷酸化程度變化,以GAPDH為內(nèi)參。可見TRIM24過表達的BIU-87細胞中,Cyclin D1和Cyclin E的蛋白表達增高,提示TRIM24通過Cyclin家族來調(diào)控BIU-87細胞的增殖。同時,TRIM24過表達的BIU-87細胞中,AKT和IKT,的磷酸化水平增高,而總蛋白未見明顯改變,并且在應用NF-κB通路抑制劑BAY 11-7082后,明顯降低了TRIM24對Cyclin D1上調(diào)作用,提示TRIM24可以激活AKT和NF-κB通路來調(diào)控BIU-87細胞的侵襲能力,發(fā)揮其生物學效應。3、TRIM24作為膀胱尿路上皮癌潛在基因治療靶向的研究。(1)TRIM24 siRNA轉(zhuǎn)染5637細胞及效果鑒定:TRIM24 siRNA質(zhì)粒及空載體轉(zhuǎn)染5637細胞后,應用qRT-PCR法對比兩組細胞內(nèi)TRIM24 mRNA表達水平,應用GAPDH為內(nèi)參,可見TRIM24 siRNA的細胞內(nèi)TRIM24 mRNA表達水平相對于空載體組明顯降低(P0.05)。Western blot法對比兩組細胞內(nèi)TRIM24蛋白表達水平,應用GAPDH為內(nèi)參,可見TRIM24siRNA的5637細胞內(nèi)TRIM24蛋白表達水平明顯下降。(2)TRIM24 siRNA抑制5637細胞增殖能力:應用CCK-8法分析,通過酶標儀檢測,可見TRIM24 siRNA抑制了5637細胞的增殖能力。為了進一步驗證TRIM24對5637細胞增殖能力的作用,我們應用了克隆集落形成實驗。結(jié)果提示,轉(zhuǎn)染TRIM24 siRNA的5637細胞明顯可見克隆細胞集落數(shù)目減少。該結(jié)果進一步證實了對TRIM24進行基因沉默可以抑制5637細胞的增殖能力(P0.05)。(3)TRIM24 si RNA抑制5637細胞侵襲能力:應用Matrigel侵襲實驗來驗證TRIM24 siRNA對5637細胞侵襲能力的影響。結(jié)果可見,TRIM24 siRNA轉(zhuǎn)染的細胞,其侵襲細胞的數(shù)量明顯低于空載體轉(zhuǎn)染細胞(P0.05)。提示對TRIM24基因沉默抑制了5637細胞的侵襲能力。(4)TRIM24 siRNA對5637細胞增殖及侵襲的潛在調(diào)控機制:應用Western blot法檢測兩組細胞的AKT,IκBα,Cyclin D1和Cyclin E的蛋白表達水平,同時檢測兩組細胞AKT和IκBα磷酸化程度變化,以GAPDH為內(nèi)參。可見TRIM24 si RNA的5637細胞中,Cyclin D1和Cyclin E的蛋白表達下降,提示TRIM24 siRNA通過抑制Cyclin家族蛋白表達來抑制5637細胞的增殖。同時,轉(zhuǎn)染TRIM24 si RNA的5637細胞中,AKT和IκBα的磷酸化水平降低,而總蛋白未見明顯改變,提示TRIM24 siRNA可以抑制AKT和NF-κb通路來調(diào)控5637細胞的侵襲能力,發(fā)揮其生物學效應。結(jié)論:1、TRIM24在膀胱癌組織中過表達,且與臨床病理分期及分化程度相關。2、TRIM24可以增強膀胱癌細胞的增殖和侵襲能力,可能通過激活AKT和NF-κB信號通路,進一步激活Cyclin家族蛋白來發(fā)揮其生物學效應。3、基因沉默TRIM24可以降低膀胱癌細胞的增殖和侵襲能力,可能通過抑制AKT和NF-κB信號通路,進一步抑制Cyclin家族蛋白來發(fā)揮其潛在治療作用。
【學位授予單位】：中國醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R737.14
【圖文】：

TRIM24 蛋白在正常膀胱組織和膀胱癌組織中的表達（A） TRIM24 蛋白在正常膀胱上皮中表達呈陰性(×200)。（B）TRIM24 蛋白在無肌層浸潤的膀胱上皮中表達呈陰性(級，T1 期)( ×200)。（C） TRIM24 蛋白在浸潤深度<1/2 肌層的膀胱癌中表達呈中度核陽性 (級，T2a 期)(×200)。 （D） TRIM24 蛋白在浸潤深度>1/2 肌層的膀胱癌中表達呈強核陽性(級，T2b 期) (×400)。3.2 TRIM24 蛋白表達與膀胱癌臨床病理因素相關性我們分析了 TRIM24 陽性表達與膀胱癌臨床病理參數(shù)之間的關系，免疫組化結(jié)果顯示TRIM24的表達上調(diào)與浸潤深度(T2 T4) (P=0.012) 和腫瘤分級呈正相關(P = 0.028)，而與膀胱癌患者的性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況未發(fā)現(xiàn)有明顯的相關性 (表 1)。

Western blot 法測定 TRIM24 在正常膀胱尿路上皮細胞系和膀胱尿表達。M24 過表達質(zhì)粒轉(zhuǎn)染 BIU-87 細胞的效果鑒定M24 過表達質(zhì)粒及空載體轉(zhuǎn)染 BIU-87 細胞后，應用 qRT-P7 細胞內(nèi) TRIM24 mRNA 表達水平，應用 GAPDH 為內(nèi)參，可粒轉(zhuǎn)染的 BIU-87 細胞內(nèi) TRIM24 mRNA 表達水平 0.644 ±0-87 細胞內(nèi) TRIM24 mRNA 表達水平 0.039 ± 0.008，轉(zhuǎn)染mRNA 表達水平明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義，p<0.05（如圖stern blot 法對比兩組 BIU-87 細胞內(nèi) TRIM24 蛋白表達水平，可見 TRIM24 過表達質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的 BIU-87 細胞內(nèi) TRIM24 蛋比較明顯提高，如圖 3.2B 所示。

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本文編號：2725400