【摘要】：P53突變對癌癥進展有著重要作用。Fascin是一種肌動蛋白集束蛋白,近來發(fā)現(xiàn)它可以通過幫助癌細胞形成細胞突起如絲狀偽足和侵襲性偽足,從而促進癌細胞轉(zhuǎn)移和侵襲。但是P53和Fascin的關(guān)系并不清楚。目的:明確P53和Fascin在結(jié)腸腺癌細胞轉(zhuǎn)移中的作用及其機理。方法:選取浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院自2004年2月到2006年6月期間手術(shù)的75例結(jié)直腸腺癌患者(排除術(shù)前放化療的患者);直接DNA測序檢測P53突變狀態(tài);IHC檢測P53、Fascin、E-cadherin、NF-κB等蛋白表達。免疫熒光觀察細胞骨架結(jié)構(gòu)和Fascin、E-cadherin的表達;transwell培養(yǎng)系統(tǒng)分析腫瘤細胞遷移能力;Western blot 檢測 Fascin、NF-κB 調(diào)節(jié)因子、E-cadherin、N-cadherin、Vimentin等腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白表達;用RT-PCR檢測NF-κB靶點基因IKKα和IKKβ;用RNA干擾和腺病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)觀察P53/P65過表達和低表達對Fascin的影響。結(jié)果:我們的研究發(fā)現(xiàn)他們之間的一個新的聯(lián)系。在結(jié)直腸腺癌中,P53和NF-κB、Fascin的低表達以及E-cadherin的高表達相關(guān)。并且這種表達情況和患者的生存預后較好密切相關(guān)。P53野生型可以抑制NF-κB的活性,從而抑制Fascin表達和癌細胞侵襲。我們進一步分析發(fā)現(xiàn),NF-κB是P53缺失刺激Fascin表達的關(guān)鍵因素。在P53缺失的細胞中,用化學藥物或者P65siRNA抑制NF-κB/P65表達可以抑制Fascin的活性。并且修復P53基因表達后,抑制了 NF-κB信號通路,減少了 Fascin的激活。結(jié)論:這些數(shù)據(jù)提示一個負反饋環(huán)路的存在,P53可以通過抑制NF-κB介導的Fascin激活抑制結(jié)直腸癌細胞侵襲。
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R735.34
【圖文】：

dFasein"和Fascia的結(jié)直腸腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲線

低表達顯著相關(guān)逡逑為了明確尸突變和癌癥侵襲相關(guān)的基因之間的關(guān)系，我們進一步用免疫組逡逑化的方法檢測了結(jié)直腸癌標本的Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白（圖２ａ）和ＮＦ－ｋＢ蛋白（圖２ｂ）逡逑的表達。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大部分尸５３突變的腫瘤與Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白的低表徶（５３／５３，邋１００％）逡逑和Ｆａｓｃｉｎ蛋白的高表達（３２／５３，邋６０．４％）顯著相關(guān)。而戶５３野生型與Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白逡逑的高表達和Ｆａｓｃｉｎ蛋白的低表達顯著相關(guān)（表２），提示突變可能通過調(diào)節(jié)逡逑Ｆａｓｃｉｎ和Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白誘導了邋一種功能獲得性轉(zhuǎn)移性表型。逡逑－逡逑．邋．邋＇逡逑＇逡逑■：邐＇邐：．．．八逡逑：邋‘邋．邋．邋．邋．逡逑圖２ａ邋野生型（左）和突變型（右）的結(jié)直腸腺癌標本連續(xù)切片的Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ逡逑蛋白的免疫組化結(jié)果，故大比例：２０0ｘ逡逑丨：．、＇Ｉ逡逑：逡逑圖２ｂ尸５３野生型（左）和突變型〔右）的結(jié)直腸腺癌標本連續(xù)切片的ＮＦ－ｋＢ逡逑蛋白的免疫組化結(jié)果，放大比例：２０0ｘ逡逑３０逡逑

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本文編號：2725229