【摘要】：研究一目的:通過收集肝細(xì)胞癌患者相關(guān)臨床資料,一是對(duì)各個(gè)分期系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證對(duì)比,觀察其對(duì)預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性,討論部分臨床治療方案的可行性;二是根據(jù)比較結(jié)果對(duì)目前已有的接受比較廣泛的分期系統(tǒng)進(jìn)行改良優(yōu)化,去除其主要的缺點(diǎn),這類分期以巴塞羅那分期和TNM分期為代表。并對(duì)改良分期與其它分期相比較。最終得出相應(yīng)結(jié)論。三是建立新的中醫(yī)證型分期,嘗試探討其與相關(guān)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分期的關(guān)系。方法:收集2011年9月至2016年8月于廣州中醫(yī)藥大學(xué)一附院和杭州市臨安區(qū)人民醫(yī)院兩家單位住院或門診治療肝細(xì)胞癌患者的病例資料,合計(jì)658例,其中具有中醫(yī)辨證分型的病例568例。以Kaplan-Meier法,進(jìn)行單因素和多因素生存分析,最終進(jìn)行COX多因素回歸分析,得出生存回歸方程,以此方程基礎(chǔ)上對(duì)TNM分期進(jìn)行改良,得出新分期。分期系統(tǒng)預(yù)后判斷能力包括三方面:同質(zhì)性,即分在同一組內(nèi)的患者生存期差別不大;判別力:不同組內(nèi)的患者生存期有明顯的差別;單一趨勢(shì)性:分期越晚,生存情況越差。以SPSS21.0計(jì)算各個(gè)分期患者的累積生存率,以Kaplan-Meier曲線表示,并以Log rank檢驗(yàn)比較,計(jì)算各個(gè)分期系統(tǒng)的似然比(Likelihood Ratio,LR)x2來顯示各個(gè)分期系統(tǒng)的同質(zhì)性;使用數(shù)據(jù)處理軟件為R語言(Version 3.3.1),通過計(jì)算各個(gè)分期的AIC和C-index評(píng)價(jià)其判別力和單一趨勢(shì)性。如二者出現(xiàn)不一致,以C-index為主;分別以半年、1年、2年的生存情況進(jìn)行二分法分類,計(jì)算各個(gè)分期受試者工作特性曲線(ROC)下面積,也可以評(píng)價(jià)各個(gè)分期的判別力及單一趨勢(shì)性。運(yùn)用上述指標(biāo)比較以下分期預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性:Child-Pugh肝功能分級(jí)、Okuda分期、CLIP分期、巴塞羅那分期、第7版TNM分期、舊版(2001版)中國分期、HKLC分期、新版中國分期(2017版)、第8版TNM分期及新分期。根據(jù)其結(jié)果,進(jìn)一步討論各個(gè)分期實(shí)用性。根據(jù)其不足,對(duì)接受最為廣泛的巴塞羅那分期進(jìn)行進(jìn)一步改良。同樣以Kaplan-Meier方法,對(duì)568例患者按中醫(yī)證型分組,各組的生存時(shí)間進(jìn)行兩兩比較,觀察其生存期對(duì)比有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Log rank檢驗(yàn)),合并統(tǒng)計(jì)學(xué)之間無差異的證型,最終能夠根據(jù)分組所得的各組之間生存期比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,從而得到一個(gè)簡單的中醫(yī)證型相關(guān)的分期,探討其與巴塞羅那分期的關(guān)系。結(jié)果:1.單因素分析顯示以下各項(xiàng)與預(yù)后有顯著相關(guān)性(Log rank檢驗(yàn),p0.05):年齡、有無癥狀、飲酒史、KPS評(píng)分、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤最大直徑、血管侵犯、AFP、CA199、CA125、凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清白蛋白、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有否、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與否。COX多因素分析顯示以下各項(xiàng)與預(yù)后具有相關(guān)性:KPS評(píng)分、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤最大直徑、血管侵犯、AFP、CA199、CA125、凝血酶原時(shí)間、總膽紅素、白蛋白、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有否、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與否。并得出相關(guān)回歸模型。2.根據(jù)上述回歸模型提示Child-Pugh肝功能分級(jí)在肝細(xì)胞癌患者預(yù)后中所占權(quán)重比較大,故將其與第8版TNM分期組合,將TNM分期優(yōu)化得出改良版JIS分期。將此分期及其它9個(gè)分期相比較,結(jié)果顯示Child-Pugh肝功能分級(jí)、第7版TNM分期、第8版TNM分期、Okuda分期、CLIP分期、巴塞羅那分期、中國2001版分期、HKLC分期、中國2017版分期、新得改良版JIS分期的AIC分別為:6613.034、6619.104、6576.420、6722.428、6435.534、6312.684、6415.678、6323.163、6437.79、6307.611。LR x2值分別為:355.413、349.342、392.026、246.018、532.912、655.763、552.768、736.283、530.657、660.835。C-index 值分別為:0.708、0.707、0.709、0.683、0.771、0.761、0.753、0.808、0.771、0.784。上述分期半年、1年、2年生存情況ROC曲線下面積分別為:0.640、0.611、0.580;0.686、0.715、0869;0.677、0.702、0.878;0.564、0.553、0.539;0.780、0.768、0.837;0.628、0.624、0.707;0.647、0.650、0.774;0.825、0.791、0.900;0.716、0.725、0.895;0.764、0.749、0.833。3.上述分期對(duì)比結(jié)果提示巴塞羅那預(yù)后評(píng)估效果并不好,但因其是目前接受最為廣泛的分期,方便科研及交流,故考慮將其優(yōu)化改良。仍根據(jù)回歸模型中Child-Pugh肝功能分級(jí)在肝細(xì)胞癌患者預(yù)后中所占權(quán)重比較大的結(jié)果,以其作為相關(guān)指標(biāo)對(duì)接受最為廣泛的巴塞羅那分期進(jìn)行細(xì)化改良,即將C期中肝功能A級(jí)患者劃為C1期,B級(jí)患者劃為C2期,同時(shí)引入2010年版0期分期。據(jù)并與上述分期對(duì)比,此分期的AIC 值為 6251.281,LR x2值為 717.165,C-index 值為 0.802。此分期半年、1 年、2 年生存情況ROC曲線下面積分別為:0.775、0.773、0.868。在全部11個(gè)分期中對(duì)預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性排名第2,較之前的巴塞羅那分期有了較大的提高,并且分期方法簡單方便,有臨床的實(shí)用價(jià)值。4.據(jù)中醫(yī)證型與生存期的關(guān)系,得到了一個(gè)簡單的中醫(yī)證型分期,即早期以肝郁脾虛型為主,中期以肝熱血瘀、肝膽濕熱、脾虛濕困型為主,晚期以肝腎陰虛型為主。其分布特點(diǎn)與巴塞羅那分期有一定的相關(guān)性。結(jié)論:1.以中晚期肝細(xì)胞癌患者為主的中國人群而言,各個(gè)分期對(duì)預(yù)后的判別能力強(qiáng)弱依次為:HKLC分期、本研究所得改良版巴塞羅那分期、本研究所得改良版JIS分期、中國2017版分期、CLIP分期、巴塞羅那分期、中國2001版分期、第8版TNM分期、Child-Pugh評(píng)分、第7版TNM分期、Okuda分期;2.在上述結(jié)論基礎(chǔ)上,結(jié)合分期的實(shí)用性及指導(dǎo)性,得出相應(yīng)的結(jié)論:以臨床評(píng)估預(yù)后和科研交流為目的,可考慮本研究使用所得改良版的巴塞羅那分期,其具體臨床治療意見目前可以參考2017版中國分期為主,這也是改良版巴塞羅那分期需要進(jìn)一步完善所在。另外,HKLC分期在評(píng)估患者預(yù)后方面可能對(duì)廣東地區(qū)、港澳地區(qū)人群也有一定的參考性。本研究所得的改良版JIS分期、改良版巴塞羅那分期有著進(jìn)一步驗(yàn)證和開發(fā)的價(jià)值。3.中醫(yī)的證型與生存期有著一定的關(guān)系,本研究所得中醫(yī)分期也有著進(jìn)一步驗(yàn)證和開發(fā)的價(jià)值,并與巴塞羅那分期有著一定的相關(guān)性。研究二目的:總結(jié)導(dǎo)師林麗珠教授治療肝細(xì)胞癌的用藥規(guī)律,進(jìn)一步挖掘新處方,為臨床治療提供一定的思路方法。方法:收集導(dǎo)師治療肝細(xì)胞癌的中藥處方,病例來自于2015年9月至2017年6月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)一附院導(dǎo)師林麗珠教授門診治療的肝細(xì)胞癌患者,或此時(shí)間范圍內(nèi)于該院住院并經(jīng)導(dǎo)師使用中藥湯劑治療的肝細(xì)胞癌患者;而后使用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(2.5版)對(duì)上述處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,該軟件具有改進(jìn)互信息法、規(guī)則分析、復(fù)雜系統(tǒng)和無監(jiān)督熵聚類等方法可實(shí)現(xiàn)對(duì)醫(yī)案、方劑進(jìn)行挖掘分析。結(jié)果:1.共得到492張中醫(yī)處方,證型出現(xiàn)頻率由高到低分別是:肝郁脾虛為337次、肝熱血瘀為109次、肝膽濕熱為35次、脾虛濕困7次、肝腎陰虛4次;2.使用頻率前20味藥物按頻數(shù)排列依次為:甘草、桃仁、土鱉蟲、龍葵、山慈菇、紅豆杉、腫節(jié)風(fēng)、半枝蓮、木香、茯苓、枳殼、白術(shù)、莪術(shù)、半夏、黨參、白芍、柴胡、澤瀉、鱉甲、蒲公英;3.用藥類別分析得出排名前5的藥物分類依次為:清熱藥、補(bǔ)虛藥、行氣藥、利濕藥、活血化瘀藥;4.藥物的四氣進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,按頻率遞減依次為寒、平、溫、涼、熱。藥物的五味按頻率遞減依次為甘、苦、辛、酸、澀、咸。藥物的歸經(jīng)統(tǒng)計(jì),主要?dú)w經(jīng)遞按頻率減依次為肝、脾、胃、心、肺、腎。處方的藥味數(shù)量以14味到18味居多;5.基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析,得到8味藥物,分別為甘草、桃仁、土鱉蟲、龍葵、山慈菇、紅豆杉、腫節(jié)風(fēng)、半枝蓮。即辨病治療所用藥物;6.基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析,根據(jù)證型不同,除以上8味藥物外,又分別得出肝郁脾虛型常用藥物黨參、白術(shù)、茯苓、白芍、枳殼、柴胡、木香、半夏。肝熱血瘀型常用藥物女貞子、旱蓮草、木香、半夏、重樓、鱉甲、莪術(shù)、茜草。7.基于改進(jìn)的互信息法分析藥物間關(guān)聯(lián)度、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析核心藥物組合,最終在無監(jiān)督的熵層次聚類分析基礎(chǔ)上得出了新處方7首。具體組成為:1號(hào)方:枳實(shí)、徐長卿、厚樸、大腹皮、山慈菇、龍葵、土鱉蟲、腫節(jié)風(fēng);2號(hào)方:茜草、重樓、鱉甲、柴胡、腫節(jié)風(fēng);3號(hào)方:黨參、牡丹皮、白術(shù)、生地黃;4號(hào)方:茵陳、山慈菇、腫節(jié)風(fēng)、田基黃、溪黃草;5號(hào)方:熟地黃、桑寄生、瓜萎皮、決明子、桑椹;6號(hào)方:杏仁、僵蠶、魚腥草、守宮、附子、桂枝;7號(hào)方:鉤藤、川芎、天麻、白芷。結(jié)論:總結(jié)導(dǎo)師治療肝細(xì)胞癌的用藥規(guī)律,處方的高頻用藥為土鱉蟲、桃仁、龍葵、腫節(jié)風(fēng)、山慈菇、半枝蓮、紅豆杉、甘草。所用的治法為活血化瘀、清熱解毒,而辨證論治所得結(jié)果為:肝郁脾虛型以四君子湯合四逆散加減,如有胃脘部痞滿脹悶不適,則以1號(hào)方加減降氣除滿;肝熱血瘀型治療以清熱涼血化瘀兼滋陰補(bǔ)腎,以二至丸加減鱉甲、茜草、重樓等;肝膽濕熱型則清熱利濕退黃,以4號(hào)方加減;脾虛濕困以四君子湯加減;肝腎陰虛型,予以補(bǔ)肝益腎、養(yǎng)陰清熱,合用3號(hào)方和5號(hào)方加減,如陰虛發(fā)熱明顯,可用2號(hào)方養(yǎng)陰清熱涼血。如兼有頭痛,則用7號(hào)方加減以涼血活血,祛瘀止痛;如脾虛明顯,痰濁內(nèi)阻,則考慮健脾祛濕化痰,以6號(hào)方加減。2.導(dǎo)師強(qiáng)調(diào)中西醫(yī)結(jié)合的治療理念,進(jìn)行分期治療,以巴塞羅那分期為例,A期患者,正虛和邪盛均不明顯,予以西醫(yī)的根治性治療手術(shù)根除病邪,圍手術(shù)期補(bǔ)土培護(hù)機(jī)體正氣為主,術(shù)后治療以“抗轉(zhuǎn)移、防復(fù)發(fā)”為目的,中醫(yī)治療以清熱解毒、活血化瘀為主,部分脾虛患者以補(bǔ)土為主;對(duì)于B期和C期患者,多數(shù)情況下邪盛正不虛,正邪交爭,多為實(shí)證,此時(shí)以“保肝抑瘤”為目的,在西醫(yī)局部微創(chuàng)治療或系統(tǒng)治療祛邪基礎(chǔ)上,處理不良反應(yīng),恢復(fù)機(jī)體正常功能;據(jù)其證型肝熱夾濕、夾瘀或脾虛的不同,予以中醫(yī)藥辨證論治;D期患者,分期建議最佳支持治療。此時(shí)正虛明顯,無力抗邪,多為肝腎陰虛,以扶正固本、滋補(bǔ)肝腎為主。在整個(gè)治療過程中,注重保護(hù)患者肝功能,治法則隨證而論。對(duì)于無法根治的腫瘤,應(yīng)以“帶瘤生存”為著眼點(diǎn),使正邪之間保持一種動(dòng)態(tài)的平衡。此外,導(dǎo)師還強(qiáng)調(diào)醫(yī)療與調(diào)養(yǎng)相結(jié)合。3.下一步可考慮在上述研究的基礎(chǔ)上,建立適合中國國內(nèi)人群的中西醫(yī)結(jié)合分期,并將醫(yī)療、心理、飲食、運(yùn)動(dòng)等指導(dǎo)意見全部納入該分期,實(shí)現(xiàn)真正的全方位細(xì)化地指導(dǎo)肝細(xì)胞癌患者的治療和調(diào)養(yǎng)。這才是本研究的真正意義所在。
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R735.7
【圖文】：

６９．７６％，１年生存率為：５５．４７％，３年生存率為：９．７３％。所有患者的生存函數(shù)見圖２。逡逑按巴塞羅那分期進(jìn)行分組后，各組的生存時(shí)間分別為Ａ組：４６．７０月、Ｂ組：２５．５０月、逡逑Ｃ組：１２．２２月、Ｄ組：１．７１月，具體見

抗腫瘤治療，部分早期患者也為多次返院患者，存在一定選擇偏倚。故故死亡病例較逡逑多，生存時(shí)間偏短。計(jì)算其中位生存期為１４．３１月，均數(shù)為１６．２３月。半年生存率為：逡逑６９．７６％，１年生存率為：５５．４７％，３年生存率為：９．７３％。所有患者的生存函數(shù)見圖２。逡逑按巴塞羅那分期進(jìn)行分組后，各組的生存時(shí)間分別為Ａ組：４６．７０月、Ｂ組：２５．５０月、逡逑Ｃ組：１２．２２月、Ｄ組：１．７１月

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 李巧;華峗鵬;吉斐;李紹強(qiáng);梁力建;彭寶崗;;第8版AJCC肝細(xì)胞癌分期系統(tǒng)對(duì)可切除肝癌患者預(yù)后評(píng)估的價(jià)值[J];中華普通外科雜志;2018年03期

2 蘭藍(lán);趙飛;蔡s

本文編號(hào)：2723464