發(fā)布時間：2020-06-20 08:01

【摘要】：第一部分:探索肝內(nèi)膽管癌微創(chuàng)治療可行性目的:肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是少見的肝臟惡性疾病。目前,微創(chuàng)手術(shù)(即腹腔鏡手術(shù))用于治療ICC的相關(guān)研究較少,且都集中在小孤立ICC病灶治療的研究上。微創(chuàng)手術(shù)治療大(≥5cm)或者多發(fā)(≥2)ICC最主要的擔(dān)憂是在腹腔鏡下:是否能完整切除ICC病灶、留下足夠的切緣,腫瘤是否容易發(fā)生破裂,是否會發(fā)生不可控制的出血及腫瘤種植,以及能否完成淋巴結(jié)清掃等。本部分研究旨在探索微創(chuàng)手術(shù)在治療大或多發(fā)ICC的可行性、療效和腫瘤學(xué)效益。方法:選取2004年5月至2016年1月間接受肝切除術(shù)的50例ICC患者。其中12例患者接受微創(chuàng)手術(shù)治療大(≥5cm)或者多發(fā)(≥2)ICC(A組),18例接受微創(chuàng)手術(shù)治療小孤立ICC患者(B組),20例接受開放手術(shù)治療大或者多發(fā)ICC(C組)。比較各組圍手術(shù)期結(jié)果及長期腫瘤學(xué)療效。結(jié)果:與B組相比,A組患者T1腫瘤患者比例更低(58.3 vs.100%;P = 0.006),術(shù)后住院時間更長(14 vs.9天;P=0.039);兩組在手術(shù)時間,術(shù)后出血,手術(shù)切緣大小,接受淋巴結(jié)清掃術(shù)比例,中轉(zhuǎn)開腹率及發(fā)病率等無顯著差異。微創(chuàng)手術(shù)治療ICC過程中并未發(fā)現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥,也沒有觀察到病死率。術(shù)中無腫瘤破裂或彌散,術(shù)后無切口腫瘤種植發(fā)生。在中位隨訪22個月后,兩組在3年總生存率(56.3 vs.59.5%;P0.05)及無復(fù)發(fā)生存率(43.8 vs.50%;P0.05)均無顯著差異。相似地,A組和C組在圍手術(shù)結(jié)果及長期療效均無顯著性差異。結(jié)論:微創(chuàng)手術(shù)用于治療大或者多發(fā)ICC,在技術(shù)上是安全、可行的,并且腫瘤學(xué)療效良好。未來更大的設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)值得被期待來研究這個話題。第二部分:探索膽管細(xì)胞驅(qū)動肝再生機(jī)制目的:在一般肝再生過程中,新生成的肝細(xì)胞來源于先前存在的肝細(xì)胞。然而,當(dāng)肝細(xì)胞復(fù)制嚴(yán)重受損時,膽管上皮細(xì)胞(biliary epithelial cells,BECs)將去分化成肝臟前體細(xì)胞(liverprogenitorcells,LPCs),后者繼而分化為肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞,幫助肝臟體積恢復(fù),這個過程也叫膽管細(xì)胞驅(qū)動肝再生。目前,膽管細(xì)胞驅(qū)動肝再生機(jī)制仍不清楚。通過運(yùn)用斑馬魚膽管細(xì)胞驅(qū)動肝再生模型,我們進(jìn)行了基因和化學(xué)藥物篩選,進(jìn)而探索膽管細(xì)胞驅(qū)動肝再生過程中相關(guān)機(jī)制。方法:運(yùn)用Tg(fabp10a:CFP-NTR)轉(zhuǎn)基因背景魚,以及利用RNA-seq數(shù)據(jù),我們篩選了在膽管細(xì)胞驅(qū)動肝再生過程上調(diào)的9個基因,這些基因包括basp1,egfra,erbb2,dusp5,hbegfahbegfb,pprc1,tfe3a和TWEAK。同時我們篩選探索了 4種不同化合物在膽管細(xì)胞驅(qū)動過程中的潛在作用。通過Tg(Tp1:H2B-mCherry)及Tg(Tp1:VenusPEST)轉(zhuǎn)基因來顯示膽管細(xì)胞。肝臟體積大小用fabp10a:CFP表達(dá)情況定量。肝臟標(biāo)記物用免疫熒光及整胚原位雜交顯示。結(jié)果:上述9個基因的突變體在膽管細(xì)胞驅(qū)動肝再生過程中并未能呈現(xiàn)出任何表型缺陷。有趣的是,一種PI3K抑制劑LY294002可抑制肝再生過程。結(jié)論:運(yùn)用斑馬魚膽管細(xì)胞驅(qū)動肝再生模型可進(jìn)行基因和化學(xué)藥物篩選;PI3K抑制劑可抑制膽管細(xì)胞驅(qū)動肝再生過程。未來更多的實(shí)驗(yàn)值得被期待來進(jìn)一步探索PI3K/Akt信號通路如何調(diào)控膽管細(xì)胞驅(qū)動肝再生。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R735.8
【圖文】：

邐第一部分第１章前言逡逑圖１．１：膽管癌形態(tài)分類（拓以丨８，＾３丨．２０１３丨１０丨）。依據(jù)不同起源可分為：肝內(nèi)膽管癌（二逡逑級膽管及以上的末梢膽管系統(tǒng)內(nèi)）；肝門部膽管癌（二級膽管與膽囊管－膽總管匯合處之間）；逡逑遠(yuǎn)端膽管癌（膽囊管起始處與Ｖａｔｅｒ壺腹之間）逡逑近２０年來，微創(chuàng)外科技術(shù)迅猛發(fā)展［１１－１２］，微創(chuàng)手術(shù)（腹腔鏡手術(shù)）逐漸運(yùn)用到逡逑肝臟切除領(lǐng)域。近年來，越來越多的研究表明［１３－１７］，腹腔鏡肝切除術(shù)比開腹肝切逡逑除術(shù)具更多優(yōu)點(diǎn)：如手術(shù)時間短、出血少、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低、住院費(fèi)用低等。逡逑目前，腹腔鏡肝臟切除已經(jīng)被用來治療各種肝臟良惡性疾病，如血管瘤［１８］、肝內(nèi)逡逑膽管結(jié)石［１９］、局灶性結(jié)節(jié)增生［２０］、肝細(xì)胞腺瘤［２０－２２］、肝細(xì)胞性肝癌［２３，邋２４］、逡逑復(fù)發(fā)性肝癌［２５］、膽管癌［２６］、轉(zhuǎn)移性肝癌等［２７－２９］。逡逑ｌ－ＰＱ．邋ｉ逡逑圖１．２：微創(chuàng)手術(shù)治療肝臟疾病手術(shù)室環(huán)境（Ｋａｚａｒｙａｎ邋ＡＭ，ｅｔａｌ．２０１１丨３０］）。微創(chuàng)外科醫(yī)生逡逑正在行肝臟切除術(shù)。逡逑２逡逑

復(fù)發(fā)性肝癌［２５］、膽管癌［２６］、轉(zhuǎn)移性肝癌等［２７－２９］。逡逑ｌ－ＰＱ．邋ｉ逡逑圖１．２：微創(chuàng)手術(shù)治療肝臟疾病手術(shù)室環(huán)境（Ｋａｚａｒｙａｎ邋ＡＭ，ｅｔａｌ．２０１１丨３０］）。微創(chuàng)外科醫(yī)生逡逑正在行肝臟切除術(shù)。逡逑２逡逑

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前5條

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本文編號：2722117