【摘要】：第三代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑奧西替尼(AZD9291)對發(fā)生EGFR敏感突變及T790M耐藥突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者均顯示出了良好的臨床療效。然而,其與放療聯(lián)合的作用尚不清楚。本研究中我們分別從體外、體內(nèi)水平研究了奧西替尼對EGFR T790M突變NSCLC(NCI-H1975)的放療增敏作用。結(jié)果顯示奧西替尼與放療聯(lián)合后在抑制細(xì)胞增殖和克隆形成方面可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),減少了細(xì)胞的G2/M期阻滯,并且以濃度依賴性及時間依賴性的方式延遲受照射細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)。作用機(jī)理方面,奧西替尼單獨或與放療聯(lián)合應(yīng)用均可顯著地抑制EGFR(Tyr1068/Tyr1173),AKT和ERK的磷酸化。此外,在NCI-H1975移植瘤小鼠模型中,奧西替尼可顯著增強(qiáng)放療對移植瘤的抑制作用。因此,我們的研究提示奧西替尼對EGFR T790M突變NSCLC具有放療增敏作用,為奧西替尼聯(lián)合放療的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：濟(jì)南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R734.2
【圖文】：

3.1 奧西替尼聯(lián)合放療對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株 NCI-H1975 增殖力及克隆形成能力的影響細(xì)胞貼壁后給予不同濃度（0 uM，0.0001 uM，0.001 uM，0.003 uM， 0.01 uM，uM，0.1 uM，0.3 uM，1 uM，3 uM）奧西替尼處理，1h 后分別給予不同劑量（0 GGy，4 Gy，6 Gy，8 Gy，10 Gy）射線放療，培養(yǎng) 72h 后用 MTS 法檢測 NCI- H1細(xì)胞的存活情況。結(jié)果顯示奧西替尼對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株 NCI- H1975 具有增殖的作用，抑制作用的強(qiáng)弱和藥物濃度成正相關(guān)，抑制作用隨著藥物濃度升高而增強(qiáng)西替尼與放療聯(lián)合應(yīng)用后細(xì)胞死亡率更高，并且呈現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)（圖 1A）�？寺⌒纬山Y(jié)果顯示，聯(lián)合奧西替尼后放療增敏比（SER）>1， 且 SER 值隨著奧西替尼濃度高而增大，生存曲線亦有顯著性差異(圖 1 B)，表明奧西替尼能增強(qiáng) NCI- H1975 細(xì)X 線的敏感性。

奧西替尼（AZD9291）在 T790M 突變非小細(xì)胞肺癌中放療增敏作用的研究應(yīng)用后，可觀察到比較明顯的 G2/M 期細(xì)胞數(shù)量的減少，并呈現(xiàn)出劑量依懶性，即期細(xì)胞數(shù)量隨著奧西替尼劑量的增加而減少。與此同時，S 期細(xì)胞在奧西替尼與放合 使 用 時 ， 也 呈 現(xiàn) 出 了 奧 西 替 尼 劑 量 依 賴 性 的 減 少 現(xiàn)

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本文編號：2722029