【摘要】：第一部分腫瘤浸潤淋巴細胞在胃癌中的浸潤與臨床病理參數(shù)及預后的關(guān)系背景:胃癌是常見的消化道惡性腫瘤,其發(fā)病率和死亡率逐年升高,目前治療方法主要為外科切除腫瘤后進行放化療輔助治療。近年腫瘤免疫療法取得突破,腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)作為腫瘤微環(huán)境(TME)中主要免疫細胞的作用尤為重要,但TIL在各腫瘤中的浸潤存在異質(zhì)性并與患者預后有關(guān)。目前,胃癌領(lǐng)域中TIL浸潤情況及其與臨床病理參數(shù)和患者預后間的關(guān)系模式尚未建立。目的:檢測TIL在胃癌組織中的浸潤程度,分析其浸潤與臨床病理參數(shù)的關(guān)系和對胃癌術(shù)后患者總生存期(overall survival,OS)的影響,評估其與胃癌患者預后的關(guān)系。方法:回顧性隊列分析蘇州大學附屬第三醫(yī)院2002年1月至2008年12月總計1033例胃癌術(shù)后患者病例,由兩名資深病理學醫(yī)師閱片診斷并評估HE染色切片中TIL組織學評分。記錄臨床資料,進行χ2檢驗、Kaplan-Meier生存分析、Cox回歸分析和構(gòu)建nomogram模型等分析TIL浸潤與臨床病理參數(shù)及患者OS的關(guān)系,分析影響腫瘤進展風險的因素。結(jié)果:分析HE切片發(fā)現(xiàn),TIL的組織形態(tài)在不同病例中具有異質(zhì)性,在1033例病例中TIL高浸潤組532例(51.5%)。統(tǒng)計分析結(jié)果顯示,TIL浸潤與腫瘤大小、TNM分期、病理分級、LN轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯和脈管內(nèi)癌栓的差異有顯著的統(tǒng)計學意義(P0.001)。生存分析結(jié)果顯示TIL高浸潤為胃癌術(shù)后患者預后的正性預測因子,其高浸潤的患者平均OS為78.73月,低浸潤患者平均生存期為42.81月(χ2=174.77,P0.001),TNM I-III分期中TIL高浸潤的患者都具有良好的預后(P0.001)。多因素Cox分析表明:50歲以上胃癌患者比50歲以下患者的腫瘤進展風險更高(HR=1.897,95%CI:1.437-2.504,P0.001);腫瘤大小超過5cm的胃癌患者比小于5cm患者的腫瘤進展風險更高(HR=1.224,95%CI:1.014-1.478,P=0.035);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者比未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的腫瘤進展風險更高(HR=1.509,95%CI:1.080-2.110,P=0.016);可見神經(jīng)侵犯胃癌患者比未見神經(jīng)侵犯患者的腫瘤進展風險更高(HR=1.308,95%CI:1.073-1.595,P=0.008);TNM分期增高胃癌患者比低分期患者的腫瘤進展風險更高(TNM II stage:HR=2.519,95%CI:1.583-4.009,P0.001,TNM III stage:HR=4.702,95%CI:2.769-7.984,P0.001);TIL低浸潤胃癌患者比高浸潤患者的腫瘤進展風險更高(HR=0.464,95%CI:0.384-0.561,P0.001)。隨后根據(jù)多因素Cox回歸模型確定的獨立性預后因素構(gòu)建Nomogram模型,模型C-指數(shù)為0.77,TNM分期C-指數(shù)為0.72,TIL浸潤C-指數(shù)為0.65,與TNM分期系統(tǒng)或TIL浸潤程度相比nomogram模型預測患者OS的精確度更高。結(jié)論:TIL浸潤與用于評估腫瘤惡性程度、腫瘤轉(zhuǎn)移的臨床病理參數(shù)呈顯著負相關(guān),是胃癌術(shù)后患者預后的正性預測因子,并且在多因素Cox回歸模型中為具有保護作用的獨立性預后因素。利用TIL和患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯、TNM分期構(gòu)建的nomogram模型與TNM分期相比包含了TME中免疫作用的因素,因此可更全面的反映患者信息,更好的預測患者預后。第二部分三級淋巴結(jié)構(gòu)在胃癌中的表達與臨床病理參數(shù)及預后的關(guān)系背景:TME是腫瘤發(fā)生發(fā)展的內(nèi)環(huán)境,包括腫瘤細胞組成的腫瘤實質(zhì),還包括腫瘤間質(zhì)成分,比如間質(zhì)支持細胞、血管和不同的免疫細胞群,反映著機體與腫瘤對抗的狀態(tài)。作為腫瘤的生存環(huán)境,其中不僅包含異位浸潤的TIL,還含有形成的三級淋巴結(jié)構(gòu)(TLS)。而TLS具有與二級淋巴器官類似的功能,通過趨化因子、細胞因子等招募幼稚T、B細胞至TME內(nèi),并活化發(fā)揮相應(yīng)的免疫功能。然而TLS在胃癌組織內(nèi)的形成情況及與患者預后的關(guān)系仍不明確。目的:檢測TLS在胃癌組織中的表達,分析其表達與臨床病理參數(shù)的關(guān)系和對胃癌術(shù)后患者OS的影響,評估其與胃癌患者預后的關(guān)系。方法:回顧性隊列分析蘇州大學附屬第三醫(yī)院2002年1月至2008年12月總計1033例胃癌術(shù)后患者病例,由兩名資深病理學醫(yī)師閱片診斷并評估HE染色切片中TLS組織學評分。記錄臨床資料,進行χ2檢驗、Kaplan-Meier生存分析、Cox回歸模型等分析TLS表達與臨床病理參數(shù)及患者OS的關(guān)系,分析影響腫瘤進展風險的因素。結(jié)果:分析HE切片發(fā)現(xiàn),TLS在1033例病例中高表達組631例(61.1%)。統(tǒng)計分析結(jié)果顯示,TLS表達與腫瘤大小和LN轉(zhuǎn)移的差異有顯著的統(tǒng)計學意義(P0.05)。生存分析結(jié)果顯示TLS高表達為胃癌術(shù)后患者預后的正性預測因子,其高表達的患者平均OS為62.27月,低表達患者平均生存期為55.70月(χ2=11.272,P=0.001)。TNM I期和II期的患者中TLS高表達組具有良好的預后(P=0.045,P=0.003),TNM III期患者中TLS表達與患者預后沒有統(tǒng)計學差異(P=0.165)。多因素Cox分析表明:50歲以上胃癌患者比50歲以下患者的腫瘤進展風險更高(HR=1.859,95%CI:1.408-2.454,P0.001);高級別胃癌患者比中低級別患者的腫瘤進展風險更高(HR=1.344,95%CI:1.092-1.654,P=0.005);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者比未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的腫瘤進展風險更高(HR=1.570,95%CI:1.127-2.189,P=0.008);可見神經(jīng)侵犯胃癌患者比未見神經(jīng)侵犯患者的腫瘤進展風險更高(HR=1.415,95%CI:1.161-1.726,P=0.001);可見脈管內(nèi)癌栓胃癌患者比未見癌栓患者的腫瘤進展風險更高(HR=1.203,95%CI:1.007-1.438,P=0.042);TNM分期增高胃癌患者比低分期患者的腫瘤進展風險更高(TNM II stage:HR=2.158,95%CI:1.580-4.011,P0.001,TNM III stage:HR=5.132,95%CI:3.039-8.666,P0.001);TLS低表達胃癌患者比高表達患者的腫瘤進展風險更高(HR=0.755,95%CI:0.634-0.900,P=0.002)。結(jié)論:TLS表達與用于評估腫瘤轉(zhuǎn)移的臨床病理參數(shù)呈顯著負相關(guān),是胃癌術(shù)后患者預后的正性預測因子,并且在多因素Cox回歸模型中為具有保護作用的獨立性預后因素。TLS主要影響TNM分期I-II期患者的預后,即早期和中期腫瘤患者中TLS高表達具有良好的預后,晚期腫瘤患者TLS表達與預后不具有統(tǒng)計學關(guān)系。第三部分聯(lián)合亞組分析TIL和TLS與胃癌患者預后的關(guān)系背景:TIL和TLS在多種實體性腫瘤中的表達都與患者預后情況相關(guān)。課題組前期工作也證明TIL和TLS的表達與胃癌患者OS相關(guān)并是獨立性預后因素。TIL反映免疫細胞浸潤情況,TLS反映淋巴細胞器官樣結(jié)構(gòu)的形成,TIL內(nèi)細胞成分可以促進TLS的形成而TLS可以招募免疫細胞異位浸潤至腫瘤局灶。但是兩者間聯(lián)合的表達情況及對患者預后的影響仍缺乏進一步驗證。目的:分析胃癌組織內(nèi)TIL和TLS表達的差異及相關(guān)性。聯(lián)合亞組分析TIL和TLS(TIL-TLS)的表達與臨床病理參數(shù)的關(guān)系和對胃癌術(shù)后患者OS的影響,評估其與胃癌患者預后的關(guān)系和臨床指導意義。方法:根據(jù)前述TIL和TLS組織學評分數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析兩者的相關(guān)性,隨后亞組分型后進行χ2檢驗、Kaplan-Meier生存分析、Cox回歸模型分析胃癌中TIL-TLS的表達與臨床病理參數(shù)及患者OS的關(guān)系,分析影響腫瘤進展風險的因素。結(jié)果:根據(jù)TIL和TLS組織學評分數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)兩者在胃癌組織內(nèi)表達具有顯著的統(tǒng)計學差異并具有相關(guān)性(χ2=34.547,P0.001,r=0.192,P0.001)。根據(jù)TIL-TLS雙高表達將1033例病例分組為TIL-TLS高表達組371例(35.9%),TIL-TLS低表達組662例(64.1%)。TIL-TLS表達與胃癌患者的腫瘤大小、TNM分期、病理分級、LN轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯和脈管內(nèi)癌栓的差異有顯著的統(tǒng)計學意義(P0.001)。生存分析結(jié)果顯示TIL-TLS高表達為胃癌術(shù)后患者預后的正性預測因子,其高表達的患者平均OS為80.72月,低表達患者平均OS為50.78月(χ2=101.484,P0.001),TNM I-III期患者中高表達組具有良好的預后(P=0.001,P0.001,P0.001)。多因素Cox分析表明:50歲以上胃癌患者比50歲以下患者的腫瘤進展風險更高(HR=1.023,95%CI:1.014-1.032,P0.001);高級別胃癌比中低級別胃癌患者的腫瘤進展風險更高(HR=1.232,95%CI:1.002-1.516,P=0.048);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者比未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的腫瘤進展風險更高(HR=1.522,95%CI:1.088-2.129,P=0.014);可見神經(jīng)侵犯胃癌患者比未見神經(jīng)侵犯患者的腫瘤進展風險更高(HR=1.322,95%CI:1.084-1.613,P=0.006);TNM分期增高胃癌患者比低分期患者的腫瘤進展風險更高(TNM II stage:HR=2.461,95%CI:1.526-3.967,P0.001,TNM III stage:HR=5.021,95%CI:2.918-8.639,P0.001);TIL-TLS低表達胃癌患者比高表達患者的腫瘤進展風險更高(HR=0.467,95%CI:0.378-0.578,P0.001)。結(jié)論:胃癌組織內(nèi)TIL與TLS的表達具有相關(guān)性。TIL-TLS高表達與用于評估腫瘤進展和轉(zhuǎn)移情況的臨床病理參數(shù)呈顯著負相關(guān),為胃癌術(shù)后患者預后的正性預測因子,是理想的組合性預測因子。TNM I-III期的TIL-TLS高表達組患者具有良好的預后。在多因素Cox回歸模型中為具有保護作用的獨立性預后因素。第四部分TME內(nèi)淋巴細胞亞型分析背景:TME作為腫瘤內(nèi)生環(huán)境,對腫瘤發(fā)生發(fā)展起到重要作用。TIL和TLS是TME內(nèi)淋巴細胞的主要構(gòu)成和組織結(jié)構(gòu),其內(nèi)所含的淋巴細胞亞型直接影響兩者的免疫功能。目前對TIL或TLS內(nèi)細胞亞型的研究也有報道,但是針對胃癌組織內(nèi)淋巴細胞亞型分布情況仍有待研究。目的:通過免疫組化標記TME內(nèi)淋巴細胞亞型,驗證TIL和TLS組織學評分的準確性。觀察三級淋巴結(jié)構(gòu)生發(fā)中心內(nèi)的CD8+T細胞(gc CD8+TIL)的表達情況,統(tǒng)計分析其與臨床病理參數(shù)的差異和對胃癌術(shù)后患者OS的影響。將TIL、TLS、TIL-TLS和gc CD8+TIL定義為免疫浸潤參數(shù)并評估其與胃癌患者預后的關(guān)系和臨床指導意義。方法:隨機選取蘇州大學附屬第三醫(yī)院2006年至2008年間的63例胃癌術(shù)后患者病例,通過HE染色切片由兩名資深病理學醫(yī)師閱片診斷并評估TIL和TLS組織學評分。隨后進行CD3、MECA79和CD8的免疫組化染色并評估免疫組化染色結(jié)果。使用χ2檢驗和一致性檢驗評估CD3+TIL表達與TIL組織學評分的準確性。使用χ2檢驗和相關(guān)性檢驗評估MECA79表達與TLS表達的相關(guān)性及TLS組織學評分的準確性。使用χ2檢驗和Kaplan-Meier生存分析、Cox回歸模型等分析免疫浸潤參數(shù)與臨床病理參數(shù)及患者OS的關(guān)系,分析影響腫瘤進展風險的因素。結(jié)果:63例胃癌患者分組情況為:TIL高浸潤組44例(69.8%);TLS高表達組43例(68.3%);TIL-TLS高表達組32例(51.8%);MECA79高表達組40例(63.5%);CD3+TIL高表達組43例(68.3%);gc CD8+TIL高表達組23例(35.9%)。CD3+TIL與TIL組織學評分的差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=27.94,P0.001),并且具有一致性(κ=0.666,P0.001)。MECA79與TLS組織學評分的差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=10.262,P=0.001),并且具有相關(guān)性(r=0.389,P=0.002)。TIL與腫瘤大小、神經(jīng)侵犯、LN轉(zhuǎn)移、病理分級和TNM分期的差異具有統(tǒng)計學意義。TLS與各項臨床病理參數(shù)之間沒有統(tǒng)計學差異。TIL-TLS與神經(jīng)侵犯、脈管內(nèi)癌栓、LN轉(zhuǎn)移、病理分級的差異具有統(tǒng)計學意義。gc CD8+TIL與患者年齡、病理分級和TNM分期的差異具有統(tǒng)計學意義。在Kaplan-Meier生存分析中,TIL、TLS、TIL-TLS和gc CD8+TIL為胃癌術(shù)后患者預后的正性預測因子,與胃癌患者OS顯著相關(guān)(P=0.001,P=0.011,P0.001,P0.001)。TNM III期患者中g(shù)c CD8+TIL高表達組具有良好的預后(P=0.002)。為了對比免疫浸潤參數(shù)對患者OS的綜合影響,按照免疫浸潤參數(shù)組合的不同進行了多組多因素Cox回歸模型分析。將TIL、TLS、gc CD8+TIL與臨床病理參數(shù)進行多因素Cox回歸分析,結(jié)果顯示gc CD8+TIL是獨立性預后因素(HR=0.087,95%CI:0.011-0.692,P=0.021);將TIL-TLS、gc CD8+TIL與臨床病理參數(shù)進行多因素Cox回歸分析,結(jié)果顯示TIL-TLS(HR=0.247,95%CI:0.069-0.882,P=0.031)和gc CD8+TIL(HR=0.067,95%CI:0.008-0.561,P=0.013)是獨立性預后因素;單獨對免疫浸潤參數(shù)TIL、TLS和gc CD8+TIL進行多因素Cox模型,結(jié)果顯示TIL(HR=0.322,95%CI:0.124-0.835,P=0.020)和gc CD8+TIL(HR=0.059,95%CI:0.008-0.451,P=0.006)是獨立性預后因素。結(jié)論:經(jīng)CD3、MECA79免疫組化染色驗證TIL和TLS組織學評分是準確可行的。gc CD8+TIL與多種提示腫瘤進展快預后不良的臨床病理參數(shù)呈顯著負相關(guān),是胃癌術(shù)后患者預后的正性預測因子,尤其晚期胃癌患者中g(shù)c CD8+TIL高表達組具有良好的預后。免疫浸潤參數(shù)與評估腫瘤轉(zhuǎn)移指標的臨床病理參數(shù)呈顯著負相關(guān),是理想的組合性預測因子。在多因素Cox模型中,免疫浸潤參數(shù)是具有保護作用的獨立性預后因素,其中g(shù)c CD8+TIL和TIL-TLS的保護作用最強。
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R735.2
【圖文】：
圖 1-1. 胃癌組織內(nèi) TIL 浸潤 形成生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)（×100, ×400）；CD：粘液腺癌中 TIL 圍繞在粘乳頭狀癌中 TIL 分布在纖維血管軸心中（×100, ×400）；GH：TIL 圍00）；IJ：TIL 與癌組織相互交織（×100, ×400）。I J
胃癌樣本中TIL浸潤的ROC曲線
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2716837
