【摘要】：[研究背景]乳腺癌是嚴(yán)重影響女性健康最常見的惡性腫瘤之一。近年來,中國女性乳腺癌發(fā)病率呈上升及年輕化趨勢,已高居女性惡性腫瘤的第一位。盡管隨著乳腺癌病因和發(fā)病機(jī)制研究、治療方式及治療方案的改進(jìn),乳腺癌死亡率明顯降低,但是其早期診斷、療效和預(yù)后并不樂觀,腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和抵抗治療仍然是乳腺癌患者死亡的主要原因。乳腺癌的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,其發(fā)生是一個(gè)多因素誘導(dǎo)、多基因參與和多路徑相互作用的復(fù)雜過程。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與機(jī)體的免疫系統(tǒng)密切相關(guān),一方面機(jī)體通過免疫系統(tǒng)的免疫監(jiān)視和免疫清除功能識(shí)別、殺傷并清除腫瘤細(xì)胞;另一方面腫瘤細(xì)胞可以修飾自身抗原或者異常表達(dá)一些負(fù)性調(diào)控分子,改變機(jī)體腫瘤微環(huán)境并負(fù)性調(diào)控機(jī)體的抗腫瘤免疫,使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫識(shí)別與攻擊,從而逃避免疫監(jiān)視而發(fā)生免疫逃逸。腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移是影響腫瘤患者預(yù)后的首要因素,轉(zhuǎn)移過程是極其復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程,包括癌細(xì)胞本身特性、機(jī)體免疫、內(nèi)分泌、代謝與微環(huán)境等多方面因素之間相互作用。此外,機(jī)體本身的基因與遺傳因素也與乳腺癌發(fā)病密切相關(guān),乳腺癌相關(guān)遺傳因素涉及多個(gè)基因,這些基因的單核苷酸多態(tài)性及其特定組合可能是造成癌癥易感性最重要的原因。Tim-3作為抗腫瘤免疫的負(fù)性調(diào)節(jié)因子,是近年來腫瘤免疫研究的熱點(diǎn),通過其機(jī)制的研究以及與其特異性結(jié)合并抑制其表達(dá)的分子或者單克隆抗體的研制,對(duì)實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫治療有著重要的研究價(jià)值和巨大的潛力。Tim-3廣泛表達(dá)于Th1細(xì)胞、細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等各種免疫細(xì)胞,可在人體固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中,通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌和免疫細(xì)胞的功能來調(diào)節(jié)機(jī)體的防御功能,在一系列炎癥疾病和腫瘤等多種免疫相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。已有研究證實(shí),Tim-3并不局限于在各種免疫細(xì)胞表達(dá),也異位表達(dá)在一系列的正常的和惡性的組織中,在促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用,并且其表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)。然而,Tim-3與乳腺癌之間的關(guān)系知之甚少。在本研究中,我們首先探討Tim-3基因單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌易感性和預(yù)后之間的關(guān)聯(lián),從而篩選與乳腺癌易感性相關(guān)的多態(tài)性位點(diǎn)或者等位基因,為探索乳腺癌易感的遺傳因素提供數(shù)據(jù)支持和揭示乳腺癌發(fā)病機(jī)制提供新的依據(jù),還可以為疾病高危人群的早期診斷預(yù)防和干預(yù)提供理論基礎(chǔ)。其次,我們對(duì)乳腺癌患者腫瘤組織及相對(duì)應(yīng)癌旁組織標(biāo)本中Tim-3的表達(dá)情況與臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行探討,并進(jìn)一步通過靶向沉默和過表達(dá)Tim-3分子來研究Tim-3對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和凋亡的影響,識(shí)別癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的新型分子機(jī)制,為乳腺癌診治提供新策略、新思路。第一部分Tim-3基因多態(tài)性與乳腺癌易感性、臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系研究[研究目的]乳腺癌是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。乳腺癌的遺傳因素涉及多個(gè)基因,這些基因的單核苷酸多態(tài)性及其特定組合可能是造成癌癥易感性最重要的原因。國內(nèi)外的研究顯示Tim-3基因的啟動(dòng)子區(qū)和編碼區(qū)均存在多態(tài)性的變化,這些多態(tài)性可能與多種疾病的易感性相關(guān)。在本研究中,我們將探討在我國北方地區(qū)漢族女性人群中位于Tim-3基因啟動(dòng)子區(qū)域-rs10053538(GT)-1516位置、啟動(dòng)子區(qū)域rs10515746(GT)-574 位置以及位于 Tim-3 基因外顯子 rs1036199(TG)+4259位置的單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌易感性之間的關(guān)聯(lián),同時(shí)通過比較Tim-3多態(tài)性與臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)系來探討其和乳腺癌進(jìn)展和預(yù)后的關(guān)系。[研究方法]我們隨機(jī)招募了 301名浸潤性乳腺癌患者和151名健康對(duì)照者作為研究對(duì)象。采集受試者靜脈血2-3ml,進(jìn)行基因組DNA樣本的提取。收集樣本進(jìn)行巢式PCR擴(kuò)增、測序,測序文件采用Sequencher 5.0軟件與Tim-3基因3個(gè)SNP周圍序列進(jìn)行比對(duì),觀察待測SNP位置核苷酸類型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果運(yùn)用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。運(yùn)用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法比較觀察到的和預(yù)期的基因型頻率;運(yùn)用SHEsis軟件進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡分析、單倍體和連鎖不平衡分析。非條件logistic回歸計(jì)算優(yōu)勢比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI),估計(jì)各種危險(xiǎn)因素與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。[研究結(jié)果]1.-1516G/T和-574G/T位點(diǎn)基因型及等位基因頻率在乳腺癌患者和健康對(duì)照中的分布沒有差異,這兩個(gè)位點(diǎn)SNP與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有相關(guān)性(P0.05)。+4259T/G位點(diǎn)TT、TG基因型在對(duì)照組和乳腺癌組分別為98.7%和1.3%,90.7%和9.3%,TG基因型頻率在乳腺癌組明顯高于對(duì)照組,顯著增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR7.641,95%CI,1.795-32.522,P= 0.001);+4259T/G等位基因G頻率在乳腺癌中明顯升高,均明顯增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR7.317,95%CI,1.731-30.925,P= 0.001)。2.-1516G/T和-574G/T位點(diǎn)的基因頻率和乳腺癌患者組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小,淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義無顯著差異(P0.05);而+ 4259T/G位點(diǎn)基因多態(tài)性與乳腺癌患者組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小無關(guān),而與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān),攜帶TG基因型的乳腺癌伴有腫瘤轉(zhuǎn)移的概率分別是攜帶TT基因型女性的3.158倍(OR3.158,95%CI:1.300-7.672,P=0.011)。3.+ 4259TG基因型與ER、PR和HER-2沒有顯著關(guān)聯(lián)(P0.05),而與Ki-67增殖標(biāo)記指數(shù)相關(guān)(OR 2.632,95%CI:1.121-6.179,P=0.022)。[研究結(jié)論]Tim-3基因啟動(dòng)子區(qū)域的-1516G/T和-574G/T位點(diǎn)SNP與乳腺癌的易感性無關(guān),而外顯子區(qū)域的+4259TG單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)與乳腺癌患者的遺傳易感性有關(guān);并且Tim-3基因+ 4259T/G位點(diǎn)SNP多態(tài)性與腫瘤轉(zhuǎn)移和Ki-67增殖指數(shù)相關(guān),提示Tim-3基因+4259T/G多態(tài)性可作為中國北方漢族女性浸潤性乳腺癌的候選易感基因以及預(yù)測乳腺癌患者進(jìn)展和預(yù)后的一個(gè)重要分子標(biāo)志物。第二部分Tim-3在乳腺癌組織表達(dá)及與臨床病理特征和預(yù)后的研究[研究目的]Tim-3作為抗腫瘤免疫的負(fù)性調(diào)節(jié)因子,在腫瘤免疫、器官移植、炎性疾病和自身免疫性疾病等過程中發(fā)揮著重要作用。其促進(jìn)腫瘤免疫逃逸、侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的分子機(jī)制引起了很多學(xué)者的關(guān)注,通過其機(jī)制的研究以及與其特異性結(jié)合并抑制其表達(dá)的分子或者單克隆抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研制,對(duì)預(yù)測腫瘤預(yù)后以及實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫治療有著重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。研究證實(shí),Tim-3表達(dá)并不局限于免疫細(xì)胞,也異位表達(dá)在一系列正常和惡性組織中,在促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用,并且其表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)。本部分研究中,我們分別檢測乳腺癌患者腫瘤組織及相對(duì)應(yīng)癌旁正常組織標(biāo)本中Tim-3 mRNA水平和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)情況,并分析其在乳腺癌腫瘤組織中的表達(dá)與臨床病理特征及預(yù)后之間的相關(guān)性,探討Tim-3在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后中的作用。[研究方法]我們隨機(jī)選擇2011年至2012在山東大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院收治的42例浸潤性乳腺癌患者。收集常規(guī)手術(shù)乳腺癌組織及癌旁正常組織標(biāo)本經(jīng)常規(guī)石蠟包埋,組織切片用于組織免疫化學(xué)檢測。另外隨機(jī)收集2015年手術(shù)切除的新鮮乳腺癌組織及相應(yīng)癌旁組織標(biāo)本20例,用于實(shí)時(shí)定量PCR和Western blot檢測。此外,分析乳腺癌腫瘤組織中的Tim-3表達(dá)水平與患者臨床病理特征包括年齡、腫瘤組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、轉(zhuǎn)移情況、臨床分期以及相對(duì)應(yīng)免疫組化指標(biāo)PR、ER、p53、Ki-67指數(shù)及總生存期(OS)的關(guān)聯(lián)。所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。[研究結(jié)果]1.免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示,Tim-3蛋白主要定位于乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中。42例乳腺癌組織中,Tim-3陽性表達(dá)18例,陽性表達(dá)率為42.9%。42例相應(yīng)癌旁正常組織中,Tim-3蛋白陽性表達(dá)4例,陽性表達(dá)率為18.2%,乳腺癌組織中Tim-3蛋白陽性率明顯高于癌旁組織(P0.01)。Tim-3蛋白表達(dá)進(jìn)一步通過半定量免疫反應(yīng)評(píng)分比較,乳腺癌組織比癌旁正常組織顯示更高的分?jǐn)?shù)(P0.01)。2.收集新鮮乳腺癌及相應(yīng)癌旁正常組織,進(jìn)一步提取蛋白,用Western blot法在蛋白水平進(jìn)行驗(yàn)證,可見這兩種組織的泳道均有Tim-3蛋白條帶,乳腺癌組織表達(dá)相對(duì)較癌旁組織強(qiáng);用qRT-PCR在mRNA水平進(jìn)行Tim-3檢測,結(jié)果顯示,乳腺癌組織及相應(yīng)癌旁正常組織均有Tim-3 mRNA的表達(dá),且Tim-3 mRNA在乳腺癌組織中的相對(duì)表達(dá)量明顯高于相應(yīng)癌旁正常組織(P0.001)。3.統(tǒng)計(jì)分析Tim-3蛋白表達(dá)水平與臨床病理特征的關(guān)系結(jié)果顯示,Tim-3表達(dá)水平半定量免疫反應(yīng)評(píng)分,與臨床分期(P= 0.0278)、轉(zhuǎn)移(P=0.0207)以及免疫組化Ki-67指數(shù)(P=0.0444)密切相關(guān),而與年齡(P0.05)、組織學(xué)類型(P0.05)、腫瘤大小(P0.05)以及常用免疫組化指標(biāo)PR、ER、p53染色(P0.05)無顯著相關(guān)性。4.Tim-3表達(dá)陰性組的乳腺癌患者5年生存率為95.8%,而Tim-3陽性組5年生存率為72.2%,Kaplan-Meier生存分析顯示,Tim-3陽性表達(dá)組患者較Tim-3表達(dá)陰性組具有更短的生存時(shí)間(log-rank χ2=5.171,P=0.023)。[研究結(jié)論]1.Tim-3在人乳腺癌組織中Tim-3蛋白及mRNA水平均異常高表達(dá),提示Tim-3表達(dá)可能和乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。2.Tim-3表達(dá)水平與乳腺癌的臨床分期、腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫組化Ki-67增殖指數(shù)以及生存期密切相關(guān),提示其與腫瘤進(jìn)展及患者不良預(yù)后密切相關(guān)。第三部分Tim-3對(duì)乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的作用及機(jī)制研究[研究目的]乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,快速復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和較差的生存率是腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)的增殖、激活的侵襲和轉(zhuǎn)移以及正常細(xì)胞凋亡抑制引起的。腫瘤細(xì)胞的浸襲和轉(zhuǎn)移能力是影響腫瘤患者預(yù)后的首要因素,浸襲和轉(zhuǎn)移過程是極其復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程,包括癌細(xì)胞本身特性、機(jī)體免疫、內(nèi)分泌、代謝與微環(huán)境及等多方面因素之間相互作用。EMT過程在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用,其與高侵襲性和轉(zhuǎn)移性的乳腺癌之間存在相關(guān)性。研究表明,Tim-3在可以觸發(fā)骨肉瘤腫瘤細(xì)胞獲得具有侵襲性的EMT特征,并可能參與其中惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制。我們推斷Tim-3促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展轉(zhuǎn)移可能與EMT相關(guān),在本部分研究中我們通過過表達(dá)和靶向沉默Tim-3分子,明確Tim-3對(duì)人乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和凋亡的影響,進(jìn)一步探討Tim-3對(duì)乳腺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制。[研究方法]采用Western blot方法分別檢測乳腺癌MDA-MB-231,MCF-7和MCF-7/ADM細(xì)胞中Tim-3蛋白的表達(dá)情況。構(gòu)建沉默Tim-3的Tim3-siRNA和Tim-3過表達(dá)質(zhì)粒pcDNA3.1-Tim-3,分別轉(zhuǎn)染MDA-MB-231細(xì)胞和MCF-7細(xì)胞。采用qRT-PCR檢測轉(zhuǎn)染細(xì)胞中Tim-3mRNA的表達(dá)水平,驗(yàn)證轉(zhuǎn)染效率。采用CCK8實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)、Transwell小室法和流式細(xì)胞術(shù)分別檢測各組細(xì)胞的增殖、遷移能力、侵襲能力和凋亡變化情況。采用Western blot方法檢測Tim-3基因表達(dá)變化后對(duì)EMT轉(zhuǎn)移相關(guān)分子(MMP-9、TIMP-1、E-cadherin、N-cadherin、Vimentin)表達(dá)水平的影響。[研究結(jié)果]1.MDA-MB-231,MCF-7和MCF-7/ADM細(xì)胞中均有Tim-3蛋白的表達(dá);轉(zhuǎn)染后各組MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞中Tim-3 mRNA水平檢測結(jié)果顯示,在MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞中,與control組相比,siTim-3組Tim-3 mRNA表達(dá)量均明顯降低(P0.05),而Tim-3組Tim-3mRNA的表達(dá)量均明顯升高(P0.05)。2.細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞中,與control組相比,各時(shí)間點(diǎn)siTim-3組細(xì)胞的增殖活性均明顯降低(P0.05),而Tim-3組各時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞的增殖活性均明顯增高(P0.05)。細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞中,與control組相比,siTim-3組細(xì)胞的遷移率明顯降低(P0.05),而Tim-3組細(xì)胞的遷移率則顯著上升(P0.05)。Transwell小室法檢測結(jié)果顯示,在MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞中,與control組相比,siTim-3組的侵襲細(xì)胞數(shù)明顯減少(P0.05),而Tim-3組的侵襲細(xì)胞數(shù)則明顯增多(P0.05)。流式細(xì)胞術(shù)檢測結(jié)果表明,在MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞中,與control組相比siTim-3組的細(xì)胞凋亡率明顯增多(P0.05),而Tim-3組的細(xì)胞凋亡率則顯著降低(P0.05)。3.在 MCF-7 和 MDA-MB-231 細(xì)胞中,與 control 組相比,siTim-3 組 E-cadherin和TIMP-1蛋白的表達(dá)水平明顯增高(P0.05),而MMP-9、N-cadherin、Vimentin蛋白的表達(dá)水平則顯著降低(P0.05);與control組相比,Tim-3組E-cadherin和TIMP-1蛋白的表達(dá)水平明顯降低(P0.05),而MMP-9、N-cadherin、Vimentin蛋白的表達(dá)水平則明顯增高(P0.05)。[研究結(jié)論]1.Tim-3在乳腺癌細(xì)胞上表達(dá),具有促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲、遷移和抑制癌細(xì)胞凋亡的生物學(xué)功能。2.Tim-3可能通過誘導(dǎo)EMT或者促進(jìn)EMT過程推動(dòng)乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,從而促進(jìn)乳腺癌發(fā)生發(fā)展。
【圖文】：

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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R737.9

【參考文獻(xiàn)】

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1 孫良;吳昊;曹曙光;夏宣平;林秀清;金捷;丁然;蔣益;;T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白3基因多態(tài)性與克羅恩病的關(guān)系[J];中華內(nèi)科雜志;2017年09期

2 荊晶;張明輝;張清媛;;免疫檢查點(diǎn)在乳腺癌中的研究進(jìn)展[J];臨床腫瘤學(xué)雜志;2017年08期

3 張衛(wèi)芳;孫燕;張偉杰;朱換;王留興;;TM4SF1在人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231中的表達(dá)及其對(duì)細(xì)胞增殖、遷移能力的影響[J];鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2016年02期

4 趙慶麗;姜東紅;楊小娟;黃亞瓊;馬驥;謝小冬;;FGFR2基因rs2981578多態(tài)性與乳腺癌易感性的相關(guān)性研究[J];中華臨床醫(yī)師雜志(電子版);2015年24期

5 林秀欣;余更生;鄧文靜;周穎;李春鳴;;Ki67免疫組化分析在乳腺癌治療中的臨床意義[J];現(xiàn)代免疫學(xué);2015年06期

6 辛燕;張峰波;馬秀敏;朱sソ，

本文編號(hào)：2707002