【摘要】：第一部分非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境中PD-L1、CD47表達(dá)及免疫細(xì)胞浸潤(rùn)情況目的:本研究旨在通過(guò)回顧性分析NSCLC術(shù)后腫瘤組織標(biāo)本中免疫檢查點(diǎn)PD-L1、CD47表達(dá),以及CD8+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)情況,探究NSCLC腫瘤微環(huán)境中免疫抑制特征,及其與患者臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性。材料與方法:回顧性收集2009年1月1日至2012年12月31日北京協(xié)和醫(yī)院收治的NSCLC術(shù)后腫瘤組織蠟塊,共191例。采用免疫熒光雙染法分別進(jìn)行PD-L1/CD8染色、CD68/CD163染色,評(píng)估T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)PD-L1表達(dá),及其與CD8+T細(xì)胞、M1型巨噬細(xì)胞(CD68+CD163-)、M2型巨噬細(xì)胞(CD68+CD163+)的相關(guān)性;采用免疫組化法進(jìn)行CD47染色,評(píng)估巨噬細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)CD47表達(dá)。結(jié)果:PD-L1和CD47在非小細(xì)胞肺癌腫瘤組織中的陽(yáng)性率分別為55.5%(106/191)和53.4%(102/191)。PD-L1在鱗癌中陽(yáng)性率顯著高于腺癌(63.0%vs 48.5%,P=0.043),與其他臨床病理特征無(wú)顯著相關(guān)性。CD47在腺癌、女性、不吸煙、IIIA期患者中陽(yáng)性率顯著升高(P0.001,P=0.002,P=0.008,P=0.035)。此外,PD-L1陽(yáng)性表達(dá)與M2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)均密切相關(guān)(P=0.015;P0.001),而CD47與巨噬細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)之間無(wú)相關(guān)性。PD-L1與CD47之間無(wú)相關(guān)性。預(yù)后分析顯示,PD-L1陽(yáng)性或PD-L1/CD8雙陽(yáng)性表達(dá)與DFS之間無(wú)相關(guān)性;CD47陽(yáng)性患者的 DFS 顯著高于 CD47 陰性者(22.03 ms vs 34.77 ms,P=0.021)。結(jié)論:PD-L1在肺鱗癌中高表達(dá),且往往伴有CD8+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞大量浸潤(rùn);而CD47在IIIA期、女性、不吸煙的肺腺癌中高表達(dá),與PD-L1、腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)無(wú)顯著相關(guān)性。IIIA期NSCLC中,PD-L1與患者的DFS未證實(shí)存在相關(guān)性,而CD47陽(yáng)性則提示患者DFS較差。第二部分:外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)在非小細(xì)胞肺癌預(yù)后及療效評(píng)價(jià)中的預(yù)測(cè)價(jià)值目的:本研究旨在通過(guò)檢測(cè)晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell,CTC)水平,探究CTC在晚期NSCLC臨床療效及預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值。材料與方法:前瞻性納入2012年1月1日至2015年12月31日北京協(xié)和醫(yī)院肺癌中心收治的170例ⅢB及Ⅳ期NSCLC患者,并根據(jù)基線(xiàn)時(shí)治療方案分為化療組和靶向組。采用Cyttel檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)所有患者外周血基線(xiàn)CTC水平,凡≥2個(gè)/3.2ml外周血判定為陽(yáng)性,以8個(gè)/3.2ml外周血為閾值,探究基線(xiàn)CTC數(shù)目與NSCLC患者臨床療效及預(yù)后之間的相關(guān)性。隨訪(fǎng)化療組患者治療后CTC,分析CTC動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì),探究其預(yù)測(cè)及預(yù)后意義。結(jié)果:170例非小細(xì)胞肺癌患者CTC檢出率為82.4%(140/170),基線(xiàn)CTC水平與患者臨床特征無(wú)顯著相關(guān)性。無(wú)論化療組還是靶向組,基線(xiàn)CTC數(shù)目8個(gè)/3.2ml的患者中位 0S(化療組,20.0 ms vs 10.4 ms,P0.001;靶向組,21.0 ms vs 17.7 ms,P=0.013)和中位 PFS(化療組,7.2 ms vs 5.5 ms,P=0.009;靶向組,11.6 ms vs 8.5 ms,P=0.004)均顯著高于基線(xiàn)CTC數(shù)目≥8個(gè)/3.2ml的患者。單因素和多因素分析顯示基線(xiàn)CTC數(shù)目是影響患者PFS和0S的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。隨訪(fǎng)化療組患者(n=73)每程化療前CTC水平,結(jié)果顯示2程化療后CTC數(shù)目升高患者的中位PFS和中位OS均低于未升高者(PFS,5.2 ms vs 6.4 ms,P=0.022;0S,12.0 ms vs 13.3 ms,P=0.028),此外,CTC 升高組的 2 程后疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)比例顯著高于未升高組(15.6%vs 2.4%,P=0.042)。結(jié)論:對(duì)于晚期NSCLC,采用Cyttel檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)基線(xiàn)CTC水平≥8個(gè)/3.2ml的患者臨床預(yù)后較差;化療后CTC持續(xù)升高的患者PD發(fā)生率升高,OS和PFS亦較短。CTC基線(xiàn)水平及其治療后動(dòng)態(tài)變化可以作為晚期NSCLC的療效及預(yù)后評(píng)估的一項(xiàng)重要臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)。第三部分非小細(xì)胞肺癌患者外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)及CD8+T細(xì)胞檢測(cè)目的:本研究通過(guò)前瞻性納入北京協(xié)和醫(yī)院收治的初治及進(jìn)展非小細(xì)胞肺癌患者,在Cyttel-CTC檢測(cè)基礎(chǔ)上,進(jìn)行PD-L1及CD8免疫熒光染色,旨在評(píng)估NSCLC患者外周血CTC中PD-L1表達(dá)及CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)水平。材料與方法:前瞻性納入2017年8月1月至2018年3月15日北京協(xié)和醫(yī)院肺癌中心收治的44例Ⅲ及Ⅳ期NSCLC患者。于基線(xiàn)治療前采集受試者外周血,利用Cyttel檢測(cè)技術(shù)完成CTC富集同時(shí)進(jìn)行外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell,PMBC)涂片,使用PD-L1蛋白檢測(cè)試劑盒檢測(cè)CTC中PD-L1蛋白表達(dá)水平,同時(shí)PMBC涂片后染色以檢測(cè)CD8+T細(xì)胞。收集并檢測(cè)配對(duì)腫瘤組織樣本中PD-L1表達(dá)情況。結(jié)果:44例NSCLC患者中外周血CTC總檢出率為86.4%(35/44),其中,25例檢測(cè)到不同程度PD-L1蛋白表達(dá)。其中,PD-L1呈弱陽(yáng)性表達(dá)(+)12例,中等陽(yáng)性表達(dá)(++)7例,強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)(+++)6例。PD-L1表達(dá)與患者的年齡、性別、吸煙史、病理類(lèi)型、TNM分期、突變狀態(tài)、轉(zhuǎn)移數(shù)量及檢測(cè)前1年內(nèi)治療情況均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。外周血瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的樣本中CD8+T細(xì)胞比例較高,但兩者之間相關(guān)性未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。配對(duì)組織檢測(cè)結(jié)果(n=25)顯示組織PD-L1陽(yáng)性比例≥30%的患者檢測(cè)到CTC呈PD-L1“+”或“++”陽(yáng)性表達(dá);陽(yáng)性比例低(30%)或陰性的患者CTC中PD-L1多呈“+”陽(yáng)性或陰性表達(dá)。結(jié)論:Ⅲ及Ⅳ期NSCLC患者外周血CTC的PD-L1陽(yáng)性率較高,且與組織PD-L1表達(dá)特點(diǎn)和模式相近,PD-L1陽(yáng)性者往往伴有CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。CTC檢測(cè)可作為研究NSCLC患者腫瘤免疫抑制信息的重要途徑,協(xié)助臨床免疫治療。
【圖文】：

研宄結(jié)果逡逑１、患者信息逡逑共１９１例ＮＳＣＬＣ患者，以及４７例肺部感染患者最終納入本研究（圖１）。逡逑ＮＳＣＬＣ組中，Ｉ期淲癌４６例，Ｉ期腺癌５０例，，ＩＩＩＡ期淲癌４６例，１１ＩＡ期腺癌逡逑４９例。１９１例ＮＳＣＬＣ患者和９５例Ｉｌｉａ期患者的臨床病理特點(diǎn)分別見(jiàn)表１和表逡逑２。所有Ｉ期患者均未接受術(shù)后輔助化療。所有Ｉｌｉａ期患者均接受４程術(shù)后輔逡逑助化療，化療方案為長(zhǎng)春瑞濱＋順柏（ｎ＝５９）或紫杉醇＋卡鈾（ｎ＝３６）邋；邋Ｎ２陽(yáng)性逡逑的患者均接受術(shù)后輔助放療。出現(xiàn)終點(diǎn)事件（腫瘤復(fù)發(fā)或死亡）或末次隨診前，逡逑無(wú)患者接受分子靶向藥物治療。對(duì)照組中，肺結(jié)核３５例，肺曲霉球９例，肺隱逡逑球菌�。忱ｅ义希M：非小細(xì)胞肺癌組邐＿邋Ｍ組：肺部感染組（對(duì)照組）逡逑入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)艦X1麟咖Ｓ〔１Ｘ；邋Ｉ邋Ｏｆ邋ＩＩＩＡ期；邐人r-標(biāo)，：＾手術(shù)病灥娜＾染；＾合并逡逑行根治性切除術(shù)；術(shù)前未接受放化療；未合并感邐或惡性胂瘤；術(shù)前未曾接受抗感逡逑染性或自身免疫性疾病邐—或激累；口？Ｔ逡逑樣本收集：手術(shù)病理組織石蠟切片逡逑ｉ除標(biāo)準(zhǔn)：逡逑邐ｊ邐

２、ＰＤ－Ｌ１表達(dá)檢測(cè)逡逑１９１例ＮＳＣＬＣ組織中，１０６例（５５．邋５％）在腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜檢測(cè)到ＰＤ－Ｌ１陽(yáng)逡逑性表達(dá)（圖２）；同時(shí)，１０８例（５６．５％）在浸潤(rùn)于腫瘤灶的免疫細(xì)胞細(xì)胞膜也檢逡逑測(cè)到ＰＤ－Ｌ１陽(yáng)性表達(dá)。其中，３８．７５％樣本（１１＝７４／１９１）中癌細(xì)胞與免疫細(xì)胞均表逡逑達(dá)邋ＰＤ－Ｌ１，邋１６．８％（Ｎ＝３２／１９１）僅癌細(xì)胞表達(dá)邋ＰＤ－Ｌ１，邋１７．８５（ｎ＝３４／１９１）僅免疫細(xì)胞逡逑表達(dá)ＰＤ－Ｌ１。對(duì)照組中，３２例（６８．邋１％）觀察到免疫細(xì)胞ＰＤ－Ｌ１表達(dá)。我們進(jìn)一逡逑１５逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R734.2

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本文編號(hào)：2699161