【摘要】：乳腺癌是乳腺上皮組織中的增長失控的惡性腫瘤,它是女性最常見的癌癥。三陰性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer,TNBC)是乳腺癌的一種亞型,是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人類表皮生長因子受體2(HER2)均為陰性的乳腺癌,目前仍無任何靶向治療藥物。我們的初步研究發(fā)現(xiàn),Bcl-2在三陰性乳腺癌細胞HCC-1937中表達水平顯著低于非三陰性乳腺癌細胞MCF-7,Bcl-2表達低被認為與臨床上乳腺癌的不佳治療效果相關。磷酸化的Bcl-2參與自噬調控,而自噬的異常與癌癥密切相關。因此,本研究重點關注Bcl-2在乳腺癌細胞中的表達高低與自噬的相關性,以及它是否通過自噬調控癌細胞的增殖,和對藥物氯喹的敏感性,以期對乳腺癌有更全面的了解,并為Bcl-2表達水平偏低的三陰性乳腺癌在臨床上的診斷與治療提供理論依據(jù)。我們的研究發(fā)現(xiàn),在Bcl-2高表達的非TNBC細胞MCF-7與TNBC細胞MDA-MB-231中自噬水平較高;而在Bcl-2表達顯著低于其它兩株細胞的TNBC細胞HCC-1937中自噬水平也顯著低于其它兩株細胞。這個結果初步表明Bcl-2的表達與自噬正相關。氯喹(CQ)常被用來治療乳腺癌,是一種自噬抑制劑,32μM濃度的CQ抑制了Bcl-2高表達、自噬水平高的非TNBC細胞MCF-7和TNBC細胞MDA-MB-231的自噬,并且抑制了其細胞增殖;但是,CQ不能抑制Bcl-2表達偏低、自噬水平偏低的TNBC細胞HCC-1937的自噬,也不能抑制其細胞增殖,說明自噬與細胞增殖相關,CQ可通過降低自噬來抑制細胞增殖,但HCC-1937對CQ藥物不敏感。為驗證Bcl-2對細胞自噬及CQ反應敏感性的影響,我們使用小RNA干擾實驗敲低MCF-7中Bcl-2的表達,使用瞬時轉染實驗調高HCC-1937中Bcl-2的表達,發(fā)現(xiàn)MCF-7-siBcl2中自噬水平下調,細胞增殖被抑制,對CQ失去反應;HCC-1937-Bcl2中自噬水平上調,細胞增殖被促進,CQ處理抑制了細胞增殖。表明在一定程度上提高Bcl-2的表達,可激活自噬,促進細胞增殖,從而增強細胞對CQ的反應敏感性,最終細胞增殖被抑制。為檢測自噬與細胞增殖的關系,我們進一步在不改變Bcl-2的情況下,利用血清饑餓和茴香霉素誘導三株乳腺癌細胞自噬,檢測到MCF-7、MDA-MB-231、HCC-1937中P-Bcl-2上調,Bcl-2無明顯變化,自噬水平上調,細胞增殖受到抑制,表明Bcl-2的磷酸化可能是調控自噬、細胞增殖的關鍵。綜上所述,本論文對三株乳腺癌細胞中Bcl-2表達水平,自噬水平,細胞增殖及對CQ藥物的敏感性反應之間的關聯(lián)性進行了研究,并比較了在三陰性與非三陰性乳腺癌中的差異。研究結果有助于我們進一步了解三陰性乳腺癌、尤其是Bcl-2低表達的三陰性乳腺癌的特殊性,并為從自噬和磷酸化的Bcl-2角度治療乳腺癌提供新思路。
【圖文】：

Bcl-2家族Figure1.Bcl-2family（引自CORYS,ADAMSJM.TheBcl2family:regulatorsofthecellularlife-or-death

自噬信號通路Figure2.Autophagysignalingpathway（引自https://www.cst-c.com.cn/contents/science-cst-pathways-autophagy/autophagy-signaling-interactive-pathway/pathways-autophagy）
【學位授予單位】：云南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R737.9

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