【摘要】：肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因,由于快速增長的煙草消費(fèi),發(fā)展中國家肺癌的發(fā)病趨勢在增加。然而,非吸煙患者也占據(jù)了所有肺癌的25%。傳統(tǒng)上,吸煙對男性的影響超過女性,但是由于近代女性的吸煙人群增多,導(dǎo)致女性肺癌增加且更易發(fā)生腺癌。其中,非小細(xì)胞肺癌是肺癌最常見的組織學(xué)類型,約占肺癌總數(shù)的80-85%。盡管出現(xiàn)諸多新的治療聚焦于肺癌,但是總體生存率的提高并不明顯。辨別調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵基因及蛋白,并研究其內(nèi)在分子機(jī)制是十分重要的。盡管我們的課題組之前的研究提示GBP1和PDHA1在其它腫瘤中具有重要的相互作用,二者在非小細(xì)胞肺癌中的研究還未見報道。丙酮酸是三羧酸循環(huán)、糖酵解和磷酸戊糖途徑的關(guān)鍵代謝中間產(chǎn)物,而線粒體介導(dǎo)的丙酮酸氧化過程是真核細(xì)胞中糖、脂肪酸和氨基酸代謝途徑的核心。在人體細(xì)胞中,葡萄糖的糖酵解過程產(chǎn)生丙酮酸,繼而有多個載體蛋白和酶復(fù)合物參與丙酮酸的分解代謝,其中PDHA1也就是丙酮酸脫氫酶(Pyruvate Dehydrogenase,PDH)E1α亞單位屬于關(guān)鍵性樞紐。葡萄糖代謝生成的丙酮酸,首先由位于線粒體內(nèi)膜上的丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體(mitochondrial pyruvate carrier,MPC)自胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體基質(zhì),隨后在丙酮酸脫氫酶復(fù)合體(pyruvate dehydrogenase complex,PDC)的作用之下,生成乙酰-CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)進(jìn)行氧化磷酸化。其中丙酮酸脫氫酶E1α亞單位(PDHA1)的磷酸化和去磷酸化,決定PDC失活和激活。PDHA1蛋白的正常表達(dá)是線粒體中三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化正常進(jìn)行的前提條件。細(xì)胞中的線粒體氧化磷酸化和糖酵解是兩大產(chǎn)能途徑,其中丙酮酸起到聯(lián)系糖酵解和三羧酸循環(huán)的功能,干擾丙酮酸的代謝可能改變線粒體氧化磷酸化和糖酵解相對比率。在1920s,Otto Warburg提出了驚人的發(fā)現(xiàn),即有氧糖酵解(Warburg效應(yīng))是腫瘤的主要代謝特點(diǎn)。即使在氧充足的情況下,腫瘤細(xì)胞也傾向糖酵解代謝。與氧化磷酸化比較,有氧糖酵解看起來似乎有悖于正常細(xì)胞的糖代謝,是一個低效產(chǎn)生ATP的途徑。盡管有氧糖酵解現(xiàn)在已經(jīng)被廣泛接受為腫瘤的代謝特征,而且Warburg效應(yīng)是腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),其與腫瘤進(jìn)展的內(nèi)在機(jī)制至今仍不太清楚。因此,深入研究腫瘤代謝,探索細(xì)胞的所有小分子路徑的相互作用,可以揭示有利于腫瘤細(xì)胞存活和繁殖的獨(dú)特微環(huán)境。有研究表明PDC活性降低后,PDHA1活性也隨之下降,失去了將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰-CoA的作用,進(jìn)而造成大量乳酸堆積。其中PDHA1的活性位點(diǎn)被抑制后可調(diào)節(jié)PDC與PDH活性,進(jìn)而使Warburg效應(yīng)增強(qiáng),腫瘤細(xì)胞的侵襲性增強(qiáng)。我們課題組前期對前列腺癌、卵巢癌中的PDHA1基因進(jìn)行了相關(guān)研究,發(fā)現(xiàn)缺氧可以導(dǎo)致PDHA1表達(dá)下降及GBP1表達(dá)增強(qiáng),并且使腫瘤細(xì)胞干性增強(qiáng)。GBPs(guanylate-binding protein,P65家族)是一類主要的干擾素誘導(dǎo)基因,與p47家族、MX家族同屬于鳥苷三磷酸酶(guanosine triphosphatase,GTPase)超級大家族。GBPs可以強(qiáng)化宿主免疫蛋白功能,包括吞噬細(xì)胞氧化酶、抗菌肽和自噬效應(yīng)蛋白從而消滅細(xì)胞內(nèi)病原體。而鳥苷酸結(jié)合蛋白1(guanylate-binding protein 1,GBP1)屬于一大類GTPase,通過炎癥因子刺激,由IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生,對病原微生物也具有較好的抵抗力。國外的學(xué)者通過GBP1與腫瘤進(jìn)展關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn),GBP1表達(dá)可以增加表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)刺激、促進(jìn)EGFR表達(dá),并且通過刺激P38MAPK信號傳導(dǎo)及EGFRVIII促進(jìn)GBP1的轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)。GBP1單獨(dú)表達(dá)可充分增加細(xì)胞增殖、血管生成、減少凋亡。因此,GBP1可能是一個新的致瘤基因。已有研究表明,腫瘤細(xì)胞可以通過代謝重編程包括降低PDHA1的活性來加強(qiáng)糖酵解,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。因此,PDHA1及GBP1的表達(dá)可能在某種程度上具有一定的反向相關(guān)性,兩者的表達(dá)對非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生及侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為值得研究。腫瘤細(xì)胞或多或少的處于缺氧的微環(huán)境中,缺氧能維持腫瘤的未分化狀態(tài),減慢腫瘤的生長,使其處于休眠期,尤其是可以誘導(dǎo)分化的腫瘤細(xì)胞“去分化”而獲得干性。日益增加的證據(jù)證明腫瘤是一種與干細(xì)胞相關(guān)的疾病。腫瘤細(xì)胞干性增強(qiáng),促進(jìn)了腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的潛力。本課題是通過缺氧環(huán)境下對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株的培養(yǎng),檢測缺氧、PDHA1及GBP1三者之間的關(guān)系及其對非小細(xì)胞肺癌惡性表征的影響,并通過基因沉默技術(shù)對PDHA1和GBP1表達(dá)的相互影響關(guān)系進(jìn)行了實(shí)驗研究。我們的研究發(fā)現(xiàn),PDHA1的低表達(dá)以及GBP1的高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌的惡性臨床病理指標(biāo)和預(yù)后差相關(guān);在低氧狀態(tài)下幸存下來的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞下調(diào)了PDHA1的表達(dá),但是GBP1卻在這些細(xì)胞中顯著上調(diào);通過非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系的進(jìn)一步基因沉默實(shí)驗發(fā)現(xiàn),沉默PDHA1 48小時后,GBP1的基因和蛋白表達(dá)得到顯著上調(diào),而沉默GBP1 48小時后未見PDHA1的表達(dá)變化。綜上研究提示PDHA1可以直接或間接參與GBP1的負(fù)反饋調(diào)節(jié),而PDHA1的低表達(dá)和GBP1的高表達(dá)是非小細(xì)胞肺癌的惡性預(yù)后因子。第一部分非小細(xì)胞肺癌組織中PDHA1及GBP1表達(dá)與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系目的探索非小細(xì)胞肺癌組織中PDHA1及GBP1蛋白水平表達(dá)的臨床意義及與預(yù)后的關(guān)系。方法1.回顧性分析了2011年1月至2013年12月期間鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院手術(shù)切除組織證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌的102例患者的臨床資料。2.采用免疫組化方法檢測癌組織及對應(yīng)癌旁組織PDHA1及GBP1蛋白的表達(dá)。3.分析PDHA1及GBP1蛋白表達(dá)與臨床病理特征之間的關(guān)系,并對兩種蛋白的表達(dá)作出相關(guān)性分析。4.隨訪和生存分析,確定PDHA1及GBP1蛋白表達(dá)情況、不同分化程度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、TNM分期對總生存期的影響。結(jié)果1.PDHA1蛋白在非小細(xì)胞肺癌組織中的陽性表達(dá)率為39.2%(40/102),在對應(yīng)的癌旁組織中的陽性表達(dá)率為82.4%(84/102)。PDHA1蛋白在非小細(xì)胞肺癌組織中的陽性表達(dá)率顯著低于癌旁組織(χ~2=39.813,P0.05)。GBP1蛋白在非小細(xì)胞肺癌組織中的陽性表達(dá)率為65.7%(67/102),在對應(yīng)的癌旁組織中的陽性表達(dá)率為33.3%(34/102)。GBP1蛋白在非小細(xì)胞肺癌組織中的陽性表達(dá)率顯著高于癌旁組織(χ~2=21.355,P0.05)。2.在非小細(xì)胞肺癌組織中,PDHA1蛋白及GBP1蛋白的表達(dá)與患者性別、吸煙史及病理類型無關(guān),而與組織分化程度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及TNM分期有關(guān)。PDHA1及GBP1蛋白的表達(dá)存在負(fù)相關(guān)性。3.PDHA1及GBP1蛋白的表達(dá)、組織分化程度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及TNM分期均與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后有關(guān)(P0.05)。結(jié)論隨著非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展,PDHA1蛋白表達(dá)下降,而GBP1蛋白表達(dá)升高,并且兩者均可影響預(yù)后,可以作為判斷預(yù)后的潛在指標(biāo)。第二部分非小細(xì)胞肺癌組織中PDHA1及GBP1 mRNA及蛋白表達(dá)水平的檢測及臨床意義目的研究非小細(xì)胞肺癌新鮮組織中PDHA1及GBP1 mRNA及蛋白表達(dá)水平及其臨床相關(guān)意義。方法1.收集20例配對的肺癌及癌旁組織,運(yùn)用Realtime RT-PCR檢測非小細(xì)胞肺癌及癌旁組織PDHA1及GBP1基因mRNA水平的表達(dá)情況及二者的相關(guān)性分析。2.Western blot檢測非小細(xì)胞肺癌及癌旁組織PDHA1及GBP1蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果1.在配對的肺癌標(biāo)本中,相對于癌旁組織,早期癌PDHA1mRNA表達(dá)降低,晚期癌表達(dá)更低(P0.05)。早期癌GBP1mRNA表達(dá)增高,晚期癌表達(dá)更高(P0.05)。兩者呈低度負(fù)相關(guān)(P0.05)。2.不同TNM分期的非小細(xì)胞肺癌及癌旁組織的PDHA1和GBP1蛋白表達(dá)存在顯著差異(P0.05)。結(jié)論P(yáng)DHA1低表達(dá)和GBP1高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān),可作為判斷非小細(xì)胞肺癌生物學(xué)行為的重要參考指標(biāo)。第三部分缺氧對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株P(guān)DHA1及GBP1表達(dá)的影響目的通過缺氧環(huán)境下對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株的培養(yǎng),檢測缺氧、PDHA1及GBP1三者之間的關(guān)系及其對惡性表征的影響。方法1.肺鱗癌細(xì)胞株LC-42及肺腺癌細(xì)胞株SELS分別正常氧(20%O_2)及低氧(1%O_2)條件下培養(yǎng)。2.20%O_2組及1%O_2組兩種肺癌細(xì)胞系的細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察、生長曲線及倍增時間測定。3.Western blot檢測20%O_2組及1%O_2組兩種肺癌細(xì)胞系的PDHA1和GBP1蛋白的表達(dá)。4.Transwell侵襲實(shí)驗檢測20%O_2組及1%O_2組兩種肺癌細(xì)胞系的體外侵襲能力。5.克隆形成實(shí)驗檢測20%O_2組及1%O_2組兩種肺癌細(xì)胞系的體外克隆形成能力。結(jié)果1.1%O_2組的兩種肺癌細(xì)胞系,細(xì)胞均出現(xiàn)生長緩慢,DT延長。20%O_2組及1%O_2組的兩種肺癌細(xì)胞系的DT差別均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。2.隨著環(huán)境中氧含量的降低,PDHA1蛋白表達(dá)減少,而GBP1蛋白表達(dá)增加。20%O_2組及1%O_2組的兩種肺癌細(xì)胞系PDHA1和GBP1蛋白表達(dá)存在顯著差異(P0.05)。3.Transwell小室侵襲實(shí)驗結(jié)果顯示:1%O_2組肺鱗癌細(xì)胞株LC-42的細(xì)胞穿膜數(shù)為(3014.6±521.1);20%O_2組的細(xì)胞穿膜數(shù)為(1837.2±796.4);兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。肺腺癌細(xì)胞株SELS在1%O_2組細(xì)胞穿膜數(shù)為(3812.2±809.9),而在20%O_2組為(1501.7±378.2),兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。4.肺鱗癌細(xì)胞株LC-42 20%O_2組克隆形成率為15.6±4.2%,1%O_2組克隆形成率為32.9±6.9%,兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。肺腺癌細(xì)胞株SELS 20%O_2組克隆形成率為18.1±5.6%,1%O_2組克隆形成率為36.4±5.6%,兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論1.缺氧導(dǎo)致了肺鱗癌及腺癌細(xì)胞PDHA1蛋白表達(dá)下降,GBP1蛋白表達(dá)上調(diào)。2.缺氧、PDHA1下調(diào)及GBP1上調(diào)共同參與了肺鱗癌及腺癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為增強(qiáng)。第四部分非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株中PDHA1及GBP1表達(dá)相互關(guān)系的研究目的通過siRNA基因沉默技術(shù)研究抑制PDHA1的基因表達(dá)后對GBP1基因和蛋白表達(dá)的影響,以及沉默GBP1基因后對PDHA1基因和蛋白表達(dá)的影響規(guī)律,從而間接探索二者基因活性的相互關(guān)系。方法1.細(xì)胞準(zhǔn)備:肺鱗癌細(xì)胞株LC-42及肺腺癌細(xì)胞株SELS,采用6孔細(xì)胞培養(yǎng)板,在37℃、5%CO_2、飽和濕度條件下的CO_2培養(yǎng)箱中,用含10%FBS的RPMI 1640培養(yǎng)液培養(yǎng)24小時至70%細(xì)胞融合備用。2.基因沉默使用圣克魯斯生物技術(shù)公司(Santa Cruz Biotechnology)的相關(guān)試劑進(jìn)行。3.細(xì)胞經(jīng)siRNA轉(zhuǎn)染試劑轉(zhuǎn)染48小時后,收集樣品。4.對siRNA轉(zhuǎn)染48小時的細(xì)胞采用RT-PCR分析細(xì)胞中的PDHA1以及GBP1mRNA的表達(dá)。5.對siRNA轉(zhuǎn)染48小時的細(xì)胞采用免疫細(xì)胞化學(xué)進(jìn)一步分析細(xì)胞中的PDHA1以及GBP1蛋白的表達(dá)。6.對siRNA轉(zhuǎn)染48小時的細(xì)胞經(jīng)Western blot分析細(xì)胞中的PDHA1以及GBP1蛋白的表達(dá)。結(jié)果1.當(dāng)有效沉默非小細(xì)胞肺癌中的PDHA1的表達(dá)后,GBP1的基因和蛋白的表達(dá)得到有效激活,表達(dá)水平顯著上調(diào)。2.但是,當(dāng)有效沉默非小細(xì)胞肺癌中的GBP1的表達(dá)后,PDHA1的基因和蛋白的表達(dá)沒有明顯的差異。3.上述研究結(jié)果在LC-42和SELS兩組細(xì)胞中結(jié)果類似。結(jié)論1.GBP1是PDHA1的下游基因。2.PDHA1直接或者間接參與了GBP1基因的負(fù)調(diào)控。
【圖文】：

圖1.1 NSCLC癌及癌旁組織中PDHA1及GBP1蛋白的表達(dá)) PDHA1 在肺鱗癌組織中陽性表達(dá)（×400）；) PDHA1 在肺腺癌組織中陽性表達(dá)（×200）；) GBP1 在肺鱗癌組織中陽性表達(dá)（×400）；) GBP1 在肺腺癌組織中陽性表達(dá)（×200）；) PDHA1 在 NSCLC 癌旁組織中陽性表達(dá)（×200）；表 1.1 PDHA1 蛋白及 GBP1 蛋白在非小細(xì)胞肺癌及癌旁組織的表達(dá)組織類型 例數(shù)PDHA1蛋白 GBP1蛋白+ - χ2P + - χ2P癌組織 102 40 6239.813 ＜0.0567 3521.355 ＜0癌旁組織 102 84 18 34 68(B) PDHA1 在肺鱗癌組織中弱陽性表達(dá)（×400）(D) PDHA1 在肺腺癌組織中弱陽性表達(dá)（×400）(F) GBP1 在肺鱗癌組織中弱陽性表達(dá)（×400）(H) GBP1 在肺腺癌組織中弱陽性表達(dá)（×400）(J) GBP1 在 NSCLC 癌旁組織中陰性表達(dá)（×200）

PDHA1陽/陰性表達(dá)對NSCLC總生存期的影響
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R734.2

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2 吳晶晶;轉(zhuǎn)錄因子ZNF326調(diào)控ERCC1表達(dá)促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的增殖[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

3 張松;miR-153靶向抑制SRC對非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞生物學(xué)行為的作用及機(jī)制研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

4 惠林萍;CBLL1在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)并促進(jìn)細(xì)胞的增殖和侵襲[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

5 張洪巖;LINC00222通過調(diào)控GSK-3β影響非小細(xì)胞肺癌生物學(xué)行為的機(jī)制研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

6 劉曉芳;ANKHD1通過調(diào)控YAP1及其磷酸化促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

7 吳卓;ABCE1基因上調(diào)通過CCL7/受體途徑對非小細(xì)胞肺癌增殖、遷移和侵襲能力的影響及作用機(jī)制的初步研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

8 曹靜;非小細(xì)胞肺癌的缺氧耐受性及其PDHA1和GBP1表達(dá)的臨床病理研究[D];鄭州大學(xué);2018年

9 劉杰;非小細(xì)胞肺癌PI3K/AKT/mTOR通路標(biāo)簽SNPs與EGFR-TKI療效及預(yù)后關(guān)聯(lián)研究[D];鄭州大學(xué);2018年

10 肖玉波;8-十六烷基小檗堿抗肺癌作用及其機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陸永濤;MNK1在非小細(xì)胞肺癌的表達(dá)及其與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

2 程序;非小細(xì)胞肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞中EpCAM及CK19的檢測及意義[D];北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所;2018年

3 趙冬冬;非小細(xì)胞肺癌不同樣本對基因檢測結(jié)果的影響[D];鄭州大學(xué);2018年

4 高飛;老年晚期非小細(xì)胞肺癌的證型特點(diǎn)及用藥規(guī)律[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2018年

5 樊佳琪;284例非小細(xì)胞肺癌寒熱燥濕病性要素的臨床研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2018年

6 李玉成;基于非小細(xì)胞肺癌立體定向放療乾區(qū)外放的研究[D];南華大學(xué);2018年

7 李姝炎;早期非小細(xì)胞肺癌立體定向放療進(jìn)展[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

8 王冠;2型糖尿病對接受根治性手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響及與IGF-1R和HIF-1α的表達(dá)相關(guān)性的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

9 馮靜;長非編碼RNA-IRAIN在非小細(xì)胞肺癌中的作用研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

10 汪程慧;miR-21在非小細(xì)胞肺癌中預(yù)后作用的薈萃分析[D];皖南醫(yī)學(xué)院;2018年

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