【摘要】：目的:舌鱗狀細(xì)胞癌(tongue squamous cell carcinoma,TSCC)是口腔腫瘤中最常見的惡性腫瘤。舌癌的主要治療方法是手術(shù)治療輔以放化療的綜合治療。雖然近十年來(lái)治療技術(shù)在不斷改進(jìn),但總體臨床治療效果提高并不顯著。通過(guò)探求舌癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制從而尋求有效的治療方法是改善舌癌病人預(yù)后的關(guān)鍵,也是舌癌防治的熱點(diǎn),具有深遠(yuǎn)的臨床和科學(xué)意義。FBXW7基因是SCF類泛素連接酶E3復(fù)合物中特異性識(shí)別底物的關(guān)鍵因子,在細(xì)胞的分裂、生長(zhǎng)及分化過(guò)程中起重要調(diào)控作用。FBXW7主要通過(guò)泛素介導(dǎo)的蛋白水解系統(tǒng)進(jìn)而靶向降解Cyclin E、Notch1、Jun和Myc等癌蛋白,調(diào)控細(xì)胞的分裂、生長(zhǎng)及分化過(guò)程,被認(rèn)為是一種抑癌基因。FBXW7基因突變已經(jīng)在多種人類腫瘤中被發(fā)現(xiàn),深入研究FBXW7基因在生理、病理過(guò)程中的作用,對(duì)于了解FBXW7相關(guān)的腫瘤發(fā)生機(jī)制和制定靶向FBXW7途徑的癌癥治療策略至關(guān)重要。MiRNA是一類內(nèi)源性的單鏈小型非編碼RNA,成熟的miRNA可在轉(zhuǎn)錄后水平通過(guò)促進(jìn)靶基因mRNA的降解和/或抑制其翻譯過(guò)程而發(fā)揮負(fù)調(diào)控基因表達(dá)的功能。MiRNA在許多腫瘤中存在異常表達(dá),在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),miR-24在多種惡性腫瘤中表達(dá)異常,在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等過(guò)程中起重要調(diào)控作用,呈現(xiàn)為抑癌基因或癌基因的功能。研究發(fā)現(xiàn),miR-24在舌癌腫瘤組織較癌旁組織中高表達(dá),但是miR-24在舌癌發(fā)生、發(fā)展中的作用及具體機(jī)制尚不清楚。因此,本研究探討舌癌組織中FBXW7的表達(dá)水平及其與預(yù)后關(guān)系,進(jìn)一步分析miR-24是否可靶向調(diào)控FBXW7,進(jìn)而影響舌癌細(xì)胞的生物學(xué)行為。方法:1.收集天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院舌鱗狀細(xì)胞癌患者95例,利用免疫組化法檢測(cè)舌癌石蠟組織中FBXW7蛋白的表達(dá)情況,分析FBXW7表達(dá)水平與舌鱗狀細(xì)胞癌患者臨床病理資料以及預(yù)后之間的關(guān)系。2.應(yīng)用Real-time PCR方法檢測(cè)27例TSCC患者癌組織與癌旁組織中miR-24的表達(dá)情況,分析miR-24的表達(dá)水平與舌鱗狀細(xì)胞癌患者臨床病理資料之間的關(guān)系。應(yīng)用RT-PCR方法檢測(cè)27例TSCC患者癌組織與癌旁組織中FBXW7的表達(dá)水平。應(yīng)用Pearson法,分析癌組織中miR-24及FBXW7的表達(dá)水平的相關(guān)性。3.驗(yàn)證miR-24對(duì)FBXW7基因的靶向調(diào)控。利用TargetScan生物信息學(xué)技術(shù)預(yù)測(cè)miR-24的可能靶基因。利用RT-PCR和Western blotting法檢測(cè)FBXW7mRNA和蛋白水平的變化。應(yīng)用熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)分析驗(yàn)證FBXW7是miR-24的靶基因。4.分析miR-24通過(guò)調(diào)控FBXW7對(duì)舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖及侵襲的影響。在舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miR-24或anti-miR-24后,CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞增殖的變化,Transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞侵襲的變化。在舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)染Si-FBXW7或FBXW7表達(dá)質(zhì)粒,檢測(cè)細(xì)胞增殖和侵襲的變化。共轉(zhuǎn)染miR-24和FBXW7,檢測(cè)細(xì)胞增殖和侵襲的變化。結(jié)果:1.免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示,FBXW7蛋白在癌旁組織中的表達(dá)水平顯著高于癌組織(?~2=6.023,P=0.014)。FBXW7蛋白的表達(dá)水平與腫瘤分化程度、臨床分期顯著相關(guān)(P0.05)。預(yù)后分析顯示,FBXW7蛋白高表達(dá)組患者的中位生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于低表達(dá)組(80.00±11.88月vs 38.00±5.63月,?~2=19.785,P=0.000),FBXW7蛋白的表達(dá)水平是舌癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。2.Real-time PCR檢測(cè)顯示癌組織中miR-24的表達(dá)水平顯著高于癌旁組織(Z=-4.541,P0.01)。miR-24的表達(dá)水平與腫瘤的分化程度及臨床分期顯著相關(guān)(P0.05)。癌組織中FBXW7 mRNA的表達(dá)水平顯著低于癌旁組織(Z=-3.556,P0.01)。相關(guān)分析結(jié)果顯示舌癌組織中miR-24的表達(dá)水平與FBXW7表達(dá)水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r~2=0.384,P=0.001)。3.通過(guò)生物信息學(xué)技術(shù),篩選并確認(rèn)了miR-24可靶向FBXW73~’UTR。轉(zhuǎn)染miR-24可抑制FBXW7 mRNA和蛋白水平。熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)結(jié)果顯示FBXW7是miR-24的靶基因。4.轉(zhuǎn)染miR-24后舌癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力明顯增強(qiáng)。轉(zhuǎn)染FBXW7后舌癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力明顯減弱。共轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示miR-24可通過(guò)負(fù)向調(diào)控FBXW7促進(jìn)舌鱗狀細(xì)胞癌的增殖及侵襲。結(jié)論:1.FBXW7蛋白在舌鱗狀細(xì)胞癌中呈低表達(dá),與腫瘤分化程度、臨床分期顯著相關(guān)。FBXW7蛋白的表達(dá)水平是舌癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。2.miR-24在舌鱗狀細(xì)胞癌中呈高表達(dá),其表達(dá)水平與腫瘤的分化程度及臨床分期顯著相關(guān)。相關(guān)分析結(jié)果顯示舌癌組織中miR-24的表達(dá)水平與FBXW7表達(dá)水平顯著負(fù)相關(guān)。3.FBXW7是miR-24的靶基因,miR-24可通過(guò)負(fù)向調(diào)控FBXW7促進(jìn)舌鱗狀細(xì)胞癌的增殖和侵襲。
【圖文】：

天津醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文一、舌癌組織中 FBXW7 蛋白的表達(dá)情況及與患者預(yù)后的研究1.2.2 FBXW7 蛋白在舌癌組織及癌旁組織中的表達(dá)情況應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè) FBXW7 蛋白的表達(dá)情況，結(jié)果顯示 FBXW7 蛋白主要定位在于細(xì)胞核，也有少許定位于細(xì)胞漿，陽(yáng)性結(jié)果表現(xiàn)為細(xì)胞核、細(xì)胞漿染色為棕黃色或褐黃色。FBXW7 蛋白在癌旁組織呈高表達(dá)（圖 1-1），在舌低分化鱗狀細(xì)胞癌組織中低表達(dá)（圖 1-2），在舌高分化鱗狀細(xì)胞癌組織中高表達(dá)（圖 1-3）。FBXW7 蛋白在癌旁組織的表達(dá)水平顯著高于癌組織（ 2=6.023，，P=0.014）（表 1-2）。A B

胞漿染色為棕黃色或褐黃色。FBXW7 蛋白在癌旁組織呈高表達(dá)（圖 1-1），在舌低分化鱗狀細(xì)胞癌組織中低表達(dá)（圖 1-2），在舌高分化鱗狀細(xì)胞癌組織中高表達(dá)（圖 1-3）。FBXW7 蛋白在癌旁組織的表達(dá)水平顯著高于癌組織（ 2=6.023，P=0.014）（表 1-2）。圖1-1 FBXW7蛋白在癌旁組織中的表達(dá)情況。FBXW7蛋白在癌旁組織高表達(dá)，（A×100，B×200）。A BA B
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R739.86

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本文編號(hào)：2691910