【摘要】：癌癥的早期檢查與診斷可以大大提高腫瘤的治愈率,減輕患者的痛苦。當(dāng)癌癥被確診之后,對(duì)腫瘤進(jìn)行及時(shí)的治療非常重要。光熱治療(PTT)是一種高效治療腫瘤的方法,它通過把光能轉(zhuǎn)化為熱能進(jìn)而升高局部組織的溫度來達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。由于近紅外區(qū)域(700-900 nm)的光具有組織穿透性強(qiáng)的特點(diǎn),因此選擇具有近紅外吸收的材料作為光熱試劑能夠?qū)崿F(xiàn)深層組織的腫瘤光熱治療,從而進(jìn)一步提高療效。另一方面,選擇容易導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的亞細(xì)胞器作為靶點(diǎn),將有助于進(jìn)一步提高療效。線粒體是細(xì)胞的能量工廠,是細(xì)胞生存的重要細(xì)胞器,在細(xì)胞凋亡過程中具有極其重要的作用。因而,線粒體一直被認(rèn)為是抗腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。線粒體對(duì)活性氧以及過熱極其敏感,因此,開發(fā)靶向于線粒體或相關(guān)亞細(xì)胞器的光熱試劑,對(duì)于腫瘤組織的光熱治療,具有十分重要的意義。在本文中,我們開發(fā)了一種具有很強(qiáng)的近紅外吸收的七甲川花菁素染料IR825-Cl及其相應(yīng)的衍生物,并通過物理包裹或共價(jià)鏈接兩種不同的方式,開發(fā)了兩種不同的納米膠束來用于腫瘤的光熱治療。此外,我們還開發(fā)了一種具有強(qiáng)的近紅外吸收、高效安全且可按需清除的水溶性花菁素抗菌劑試劑QA-IR825。具體來說,本文主要包括以下幾方面的內(nèi)容:1、雙通道可激活的線粒體熒光探針及線粒體靶向的癌癥診療試劑:IR825-Cl是一種具有雙通道可激活、能同時(shí)實(shí)現(xiàn)紅色熒光成像以及近紅外光熱治療的線粒體靶向的花菁素染料。在熒光成像方面,IR825-Cl具有溶劑極性響應(yīng)的熒光發(fā)射特性,在552 nm波長的光激發(fā)時(shí),IR825-Cl在線粒體中可發(fā)射紅色熒光(610 nm),是一種理想的免清洗的線粒體紅色熒光探針。此外,IR825-Cl能夠選擇性地對(duì)癌細(xì)胞線粒體染色,可作為鑒定正常組織中癌細(xì)胞的理想熒光探針,對(duì)癌癥的診療非常有用。對(duì)于光熱治療,在808 nm近紅外激光照射下,IR825-Cl能夠有效地將光能轉(zhuǎn)化為熱量(光熱轉(zhuǎn)化系數(shù):17.4%),實(shí)現(xiàn)基于線粒體的癌癥靶向光熱治療。2、IR825共價(jià)連接高分子納米膠束用于近紅外熒光成像介導(dǎo)的腫瘤光熱治療:我們通過共價(jià)連接方式把疏水的IR825-NH_2分子接枝到雙親水性的PEG-PLD嵌段高分子聚合物上,合成了具有兩親性的PEG-PLD(IR825)嵌段高分子聚合物,開發(fā)了一種新穎的光熱材料。PEG-PLD(IR825)嵌段高分子聚合物在水溶液中能夠自組裝形成納米膠束。該納米膠束載藥率高(~21.0%)、體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(半衰期15.2 h)、在體內(nèi)血液循環(huán)的過程中基本無IR825提前釋放、近紅外光熱轉(zhuǎn)化效率高(23.1%)。PEG-PLD(IR825)納米膠束分別在610 nm(552 nm波長激發(fā))與830 nm(780 nm波長激發(fā))處具有溶劑極性響應(yīng)的熒光發(fā)射特征,這使得PEG-PLD(IR825)納米膠束既適用于體外的可見光熒光成像,也能同時(shí)實(shí)現(xiàn)體內(nèi)的近紅外熒光成像介導(dǎo)的光熱治療。PEG-PLD(IR825)納米膠束的體內(nèi)、體外腫瘤光熱治療效果良好。光熱治療結(jié)束之后,PEG-PLD(IR825)納米膠束能夠被光降解,確保了其預(yù)后的生物安全性。3、有成像/治療切換功能的花菁素聚合物納米顆粒用于線粒體靶向的腫瘤診療:癌癥的早期檢測(cè)、診斷及其治療對(duì)于癌癥的治療至關(guān)重要。我們通過把me-IR825包裹在Pluronic F127(簡寫為:PF127)膠束的疏水內(nèi)核而構(gòu)建了一種集線粒體靶向/線粒體熒光成像、癌細(xì)胞/正常細(xì)胞區(qū)分、癌癥早期診斷、光熱治療于一體的PF127/me-IR825納米顆粒。該納米顆粒在波長~610 nm(550 nm激發(fā))和845 nm(780 nm激發(fā))均有熒光發(fā)射。前者用于體外線粒體熒光成像、癌細(xì)胞/正常細(xì)胞區(qū)分、以及早期癌癥的高清晰熒光成像檢測(cè),而后者用于體內(nèi)近紅外熒光成像。此外,該納米顆粒還可用于體內(nèi)的光聲成像。體內(nèi)外的光熱治療表明PF127/me-IR825納米顆粒具有良好的腫瘤光熱治療效果。PF127/me-IR825納米顆粒內(nèi)核中的me-IR825分子在經(jīng)過光熱治療之后可降解為生物相容性良好的光降解產(chǎn)物,確保了納米顆粒在預(yù)后的生物安全性。4、一種近紅外發(fā)射、高效安全且可按需清除的水溶性花菁素抗菌試劑:我們開發(fā)了一種生物安全的近紅外吸收的水溶性的抗菌試劑QA-IR825,QA-IR825具有很強(qiáng)的近紅外吸收,在近紅外光照及非光照的條件下,都能實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌的殺死;且在光照條件下,該試劑不僅抗菌效率更高,還能降解為無毒的光降解產(chǎn)物,進(jìn)一步提高藥物的生物安全性。
【圖文】：

測(cè)癌細(xì)胞中的谷胱甘肽，實(shí)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的區(qū)分[15]，，如圖1-1所示。此外，人們還開發(fā)了對(duì)腫瘤乏氧環(huán)境[16]、蛋白酶活性[17]和弱酸性環(huán)境響應(yīng)的熒光探針[18-20]。圖1-2所示的是能同時(shí)對(duì)腫瘤乏氧、弱酸性微環(huán)境進(jìn)行響應(yīng)的熒光探針[21]，大大提高了該探針對(duì)于早期癌癥的檢測(cè)與診斷的準(zhǔn)確性，為癌癥的早期精確診斷提供了科學(xué)依據(jù)與可靠的技術(shù)手

第一章 緒 論AIE），開發(fā)了一種能選夠擇性地對(duì)癌細(xì)胞與正常細(xì)胞進(jìn)分子，并成功地用于正常細(xì)胞與癌細(xì)胞的區(qū)分（圖 1-2）胞與癌細(xì)胞線粒體膜電位的明顯差異，開發(fā)了一種基于線胞的碳量子點(diǎn)[6]，并成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)于癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TQ460.1;R73-3


本文編號(hào)：2689832