【摘要】：背景原發(fā)性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,據(jù)估計每年原發(fā)性肝癌的新發(fā)病例大約有60萬例,其死亡率高,是第3大惡性腫瘤致死疾病。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原發(fā)性肝癌中最常見的一種病理類型,占原發(fā)性肝癌的85-90%。目前,針對肝細(xì)胞癌的治療方式主要包括手術(shù)切除、消融治療、介入治療、肝移植、放化療、免疫治療及靶向治療等。但是由于肝細(xì)胞癌發(fā)病隱匿,確診時往往已經(jīng)失去最佳的治療機(jī)會,其預(yù)后非常不理想,5年生存率只有18%。盡管隨著外科技術(shù)及圍手術(shù)期管理的飛速發(fā)展,肝癌患者已經(jīng)獲得更多治療及延長生命的機(jī)會,但是肝癌切除術(shù)后的預(yù)后仍不盡如人意,其主要原因是肝癌切除術(shù)后的高復(fù)發(fā)率以及腫瘤發(fā)生肝內(nèi)或肝外的轉(zhuǎn)移,因而研究肝癌生長、侵襲及轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,發(fā)現(xiàn)新的特異性的靶點(diǎn),從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的角度尋找新的肝癌治療策略顯得尤為重要。整合素是廣泛存在于細(xì)胞膜上的一種跨膜糖蛋白,由18種α亞基和8種β亞基構(gòu)成的異二聚體,與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)相互作用激活相關(guān)的信號通路,能夠調(diào)控腫瘤細(xì)胞的多種生物學(xué)行為,包括黏附、增殖、遷移、侵襲和分化等。整合素與某些癌基因具有顯著的相關(guān)性,這讓他們成為腫瘤靶向治療的熱點(diǎn)。整合素β5(integrinβ5,ITGB5)是一種常見的整合素β亞基,其只與αV亞基組成異二聚體發(fā)揮生物學(xué)功能。近年來,一系列相關(guān)的研究表明整合素β5的異常表達(dá)與多種疾病的病理過程密切相關(guān)。整合素β5在多種疾病中具有促進(jìn)血管形成的作用,它還能夠與內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGF2)相互作用對細(xì)胞的凋亡起到抑制。整合素β5還能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲以及轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factorβ,TGF-β)誘導(dǎo)下的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)。2015年的一項研究表明,腫瘤外泌中的整合素β5能夠主導(dǎo)惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移的親器官性,促使包括結(jié)腸癌、胰腺癌,胃癌等在內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。然而整合素β5在肝細(xì)胞癌中的功能及機(jī)制尚不清楚。本課題致力于探究整合素β5在肝細(xì)胞癌中的作用,為肝癌的診斷及靶向治療提供新的思路。第一部分整合素β5在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及其與臨床特征的相關(guān)性研究目的:明確整合素β5在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及其與臨床特征的相關(guān)性方法:通過免疫組化技術(shù)檢測組織微列陣芯片中肝細(xì)胞癌及癌旁組織整合素β5表達(dá)情況進(jìn)行比較,并與臨床特征做相關(guān)性分析。采用Western blot技術(shù)在5種不同的肝癌細(xì)胞系中檢測整合素β5表達(dá)情況。利用細(xì)胞免疫熒光技術(shù)檢測5種不同的肝癌細(xì)胞系中檢測整合素β5表達(dá)情況及分布。結(jié)果:1.肝細(xì)胞癌中整合素β5高表達(dá)。2.整合素β5的高表達(dá)與肝細(xì)胞癌患者的年齡≥50歲、腫瘤大小5cm和臨床III+IV期相關(guān)。3.整合素β5在具有低轉(zhuǎn)移潛能的肝癌細(xì)胞系Huh-7中表達(dá)量相對最低,而在具有高轉(zhuǎn)移潛能的肝癌細(xì)胞系MHCC-97L中表達(dá)量相對最高。4.整合素β5主要分布在細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)中。結(jié)論:1.整合素β5在肝細(xì)胞癌中高表達(dá)。2.整合素β5的高表達(dá)與肝細(xì)胞癌患者的年齡、腫瘤大小和臨床分期相關(guān)。3.整合素β5在肝癌細(xì)胞系Huh-7中低表達(dá),MHCC-97L中高表達(dá)。4.整合素β5主要分布于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中。第二部分整合素β5通過FAK磷酸化促進(jìn)玻連蛋白介導(dǎo)肝癌細(xì)胞黏附的研究目的:明確整合素β5在玻連蛋白介導(dǎo)肝癌細(xì)胞黏附中的影響方法:分別在Huh-7、MHCC-97L、Bel-7402細(xì)胞系中應(yīng)用慢病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)構(gòu)建整合素β5穩(wěn)定上調(diào)和下調(diào)細(xì)胞系。Western blot技術(shù)驗(yàn)證上調(diào)或下調(diào)效率。細(xì)胞黏附實(shí)驗(yàn)探究玻連蛋白介導(dǎo)下整合素β5對肝癌細(xì)胞黏附的影響。Western blot檢測玻連蛋白介導(dǎo)下整合素β5對肝癌細(xì)胞黏附相關(guān)分子FAK,p FAK(Tyr397和Tyr925)水平的變化。PF-573228和Defactinib兩種抑制劑處理穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞,細(xì)胞黏附實(shí)驗(yàn)及Western blot技術(shù)驗(yàn)證FAK在整合素β5調(diào)節(jié)玻連蛋白介導(dǎo)黏附中的作用。結(jié)果:1.Huh-7、MHCC-97L、Bel-7402細(xì)胞系中的整合素β5被穩(wěn)定下調(diào)或上調(diào)。2.玻連蛋白介導(dǎo)的黏附實(shí)驗(yàn)中,下調(diào)整合素β5的表達(dá)能夠顯著抑制肝癌細(xì)胞的黏附能力。上調(diào)整合素β5的表達(dá)能夠顯著增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的黏附能力。3.在玻連蛋白介導(dǎo)肝癌細(xì)胞的黏附中,下調(diào)整合素β5能夠顯著降低p FAK(Tyr397和Tyr925)水平,上調(diào)整合素β5能夠顯著增高p FAK(Tyr397和Tyr925)水平,總的FAK水平均無改變。4.Bel-7402整合素β5穩(wěn)定上調(diào)細(xì)胞系及對照組細(xì)胞系在玻連蛋白介導(dǎo)的黏附實(shí)驗(yàn)中,隨著兩種抑制劑的處理濃度的增大,細(xì)胞的黏附能力均逐漸減弱。5.在整合素β5調(diào)節(jié)玻連蛋白介導(dǎo)的黏附中,隨著兩種抑制劑的處理濃度的增大,p FAK(Tyr397和Tyr925)水平降低,總的FAK水平無明顯改變。結(jié)論:1.整合素β5促進(jìn)玻連蛋白介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞黏附。2.整合素β5在玻連蛋白介導(dǎo)肝癌細(xì)胞的黏附中促進(jìn)FAK的磷酸化。3.整合素β5通過FAK依賴方式調(diào)節(jié)玻連蛋白介導(dǎo)肝癌細(xì)胞的黏附。第三部分整合素β5調(diào)控β-catenin通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖、遷移的機(jī)制研究目的:明確整合素β5對肝癌細(xì)胞增殖、遷移的影響及其機(jī)制的研究方法:采用克隆形成實(shí)驗(yàn)探究整合素β5對肝癌細(xì)胞增殖能力的影響。Transwell實(shí)驗(yàn)探究整合素β5對肝癌細(xì)胞遷移能力的影響。裸鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)探究整合素β5對肝癌細(xì)胞成瘤能力的影響。質(zhì)譜分析探究與整合素β5相互作用的蛋白。免疫共沉淀驗(yàn)證β-catenin與整合素β5相互作用的關(guān)系。Western blot技術(shù)檢測整合素β5被上調(diào)或下調(diào)后,β-catenin蛋白水平的變化。q RT-PCR技術(shù)檢測整合素β5被上調(diào)或下調(diào)后,β-catenin m RNA水平的變化。穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞經(jīng)過蛋白酶體抑制劑MG132或放線菌酮處理后,Western blot技術(shù)檢測β-catenin蛋白水平的變化。體內(nèi)泛素化實(shí)驗(yàn)檢測穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞中β-catenin的泛素化水平。雙熒光素酶報告基因?qū)嶒?yàn)(TOPflash/FOP-flash)實(shí)驗(yàn)檢測穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞中β-catenin/TCL/LEF的轉(zhuǎn)錄活性。Western blot技術(shù)檢測整合素β5被上調(diào)或下調(diào)后,β-catenin下游基因Cyclin D1和c-Myc蛋白水平的變化。q RT-PCR技術(shù)檢測整合素β5被上調(diào)或下調(diào)后,β-catenin下游基因Cyclin D1和c-Myc m RNA水平的變化。慢病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)構(gòu)建在整合素β5穩(wěn)定下調(diào)的細(xì)胞系中穩(wěn)定上調(diào)β-catenin。Western blot驗(yàn)證β-catenin上調(diào)效率�？寺⌒纬蓪�(shí)驗(yàn)、Transwell實(shí)驗(yàn)、裸鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)分別用來探究在整合素β5穩(wěn)定下調(diào)的細(xì)胞系中再穩(wěn)定上調(diào)β-catenin對肝癌細(xì)胞的增殖、遷移及體內(nèi)成瘤的影響。生物信息學(xué)技術(shù)、雙熒光素酶報告基因篩選調(diào)節(jié)整合素β5的miRNA,并用Western blot技術(shù)驗(yàn)證調(diào)節(jié)整合素β5效率。分別使用miR-185模擬物和抑制劑處理細(xì)胞系,q RT-PCR驗(yàn)證處理后miR-185變化、Western blot技術(shù)檢測處理后整合素β5變化。雙熒光素酶報告基因?qū)嶒?yàn)驗(yàn)證miR-185與整合素β5的3′UTR的結(jié)合位點(diǎn)。miR-185模擬物處理細(xì)胞系后,Western blot技術(shù)檢測β-catenin的變化,雙熒光素酶報告基因?qū)嶒?yàn)(TOP-flash/FOP-flash)實(shí)驗(yàn)檢測β-catenin/TCL/LEF的轉(zhuǎn)錄活性。miR-185抑制劑處理整合素β5穩(wěn)定下調(diào)的細(xì)胞系后,Western blot技術(shù)檢測β-catenin的變化,雙熒光素酶報告基因?qū)嶒?yàn)(TOP-flash/FOP-flash)實(shí)驗(yàn)檢測β-catenin/TCL/LEF的轉(zhuǎn)錄活性。miR-185抑制劑分別處理整合素β5穩(wěn)定下調(diào)或β-catenin穩(wěn)定下調(diào)的細(xì)胞系,克隆形成探究對增殖能力的影響、Transwell實(shí)驗(yàn)探究對遷移能力的影響。q RT-PCR檢測肝細(xì)胞癌與癌旁組織中miR-185的含量,免疫組化檢測肝細(xì)胞癌和癌旁組織中整合素β5、β-catenin的表達(dá)情況并做相關(guān)性分析。結(jié)果:1.Huh-7和MHCC-97L穩(wěn)定下調(diào)整合素β5的細(xì)胞系的克隆數(shù)量及遷移數(shù)量顯著低于對照組,相反,在Huh-7穩(wěn)定上調(diào)整合素β5的細(xì)胞系的克隆數(shù)量及遷移數(shù)量顯著高于對照組。2.MHCC-97L穩(wěn)定下調(diào)整合素β5的細(xì)胞系的皮下成瘤的大小及重量顯著小于對照組。3.β-catenin與整合素β5存在相互作用關(guān)系。4.在Huh-7和MHCC-97L穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系中,β-catenin蛋白表達(dá)在整合素β5下調(diào)細(xì)胞系中明顯要低于對照組。在MHCC-97L穩(wěn)定上調(diào)整合素β5的細(xì)胞系中,β-catenin蛋白表達(dá)在整合素β5上調(diào)細(xì)胞系中明顯要高于對照組。然而無論是在整合素β5上調(diào)還是下調(diào)的細(xì)胞系中,β-catenin的m RNA水平均無顯著差異。5.在Huh-7和MHCC-97L穩(wěn)定下調(diào)整合素β5的細(xì)胞系中經(jīng)過MG132處理后可以有效地補(bǔ)償β-catenin的蛋白表達(dá),經(jīng)過放線菌酮的處理后,穩(wěn)定下調(diào)整合素β5細(xì)胞系中的β-catenin降解速度明顯要快于對照組,穩(wěn)定上調(diào)整合素β5細(xì)胞系中的β-catenin降解速度明顯要慢于對照組。6.在整合素β5穩(wěn)定下調(diào)的細(xì)胞系中β-catenin的泛素化信號比對照組明顯增強(qiáng),在整合素β5穩(wěn)定上調(diào)的細(xì)胞系中β-catenin的泛素化信號比對照組明顯減弱。7.在整合素β5穩(wěn)定上調(diào)的細(xì)胞系中β-catenin/TCL/LEF轉(zhuǎn)錄活性顯著高于對照組,在整合素β5穩(wěn)定下調(diào)的細(xì)胞系中轉(zhuǎn)錄活性顯著低于對照組。8.在整合素β5穩(wěn)定上調(diào)的細(xì)胞系中Cyclin D1和c-Myc的蛋白水平和m RNA水平均明顯提高,在整合素β5穩(wěn)定下調(diào)的細(xì)胞系中Cyclin D1和c-Myc的蛋白水平和m RNA水平均明顯降低。9.在整合素β5穩(wěn)定下調(diào)和對照組中予以β-catenin穩(wěn)定上調(diào)后,克隆數(shù)量及遷移數(shù)量均增加且克隆總數(shù)和遷移總數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異。在裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)中,整合素β5穩(wěn)定下調(diào)和對照組中予以β-catenin穩(wěn)定上調(diào)后,成瘤的大小和重量均顯著增加。10.miR-271和miR-185均能抑制整合素β5的表達(dá),且miR-185抑制效果最明顯。11.雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)報告檢測結(jié)果顯示miR-185與(0-500)片段載體共轉(zhuǎn)染后熒光素酶活性抑制最顯著。12.當(dāng)MHCC-97L和Huh-7用miR-185模擬物處理后,同時出現(xiàn)整合素β5、β-catenin蛋白水平的下降以及β-catenin轉(zhuǎn)錄活性的降低。13.用miR-185抑制劑處理MHCC-97L和Huh-7,兩個細(xì)胞系中整合素β5、β-catenin蛋白水平均增高,β-catenin轉(zhuǎn)錄活性也增強(qiáng)。然而,當(dāng)整合素β5被沉默之后,miR-185抑制劑失去了增高β-catenin蛋白水平的能力。14.miR-185抑制劑能夠增加克隆形成的數(shù)量,然而,當(dāng)整合素β5和β-catenin被下調(diào)的時候,miR-185抑制劑的作用被消除。15.miR-185抑制劑能夠增遷移細(xì)胞的數(shù)量,然而,當(dāng)整合素β5和β-catenin被下調(diào)的時候,miR-185抑制劑的作用被消除。16.肝細(xì)胞癌中的miR-185含量明顯低于癌旁。免疫組化進(jìn)行分析結(jié)果顯示整合素β5和β-catenin在癌組織中表達(dá)量高。結(jié)論:1.整合素β5通過調(diào)控β-catenin的穩(wěn)定性促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和遷移。2.整合素β5是通過影響β-catenin的泛素化來調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性,增加β-catenin/TCL/LEF的轉(zhuǎn)錄活性。3.miR-185與整合素β5的3′UTR區(qū)域中的(0-500)序列靶向結(jié)合負(fù)性調(diào)控整合素β5的表達(dá)。4.miR-185通過整合素β5依賴方式調(diào)控β-catenin的表達(dá),影響肝癌細(xì)胞的增殖和遷移。5.miR-185在肝細(xì)胞癌中低表達(dá)。
【圖文】：
圖 1.肝細(xì)胞癌與癌旁組織中整合素 β5 的表達(dá)（A）免疫組化檢測整合素 β5 在肝細(xì)胞癌及癌旁組織中的表達(dá)量。（B）61 例肝細(xì)胞癌組織及 35 例癌旁組織整合素 β5 免疫組化結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)分析（***p < 0.001）。2 肝細(xì)胞癌組織中整合素 β5 高表達(dá)與臨床特征相關(guān)接下來我們根據(jù)肝細(xì)胞癌組織中整合素 β5 的表達(dá)強(qiáng)弱情況分為整合素 β5 陽性表達(dá)組（+）和整合素 β5 陰性表達(dá)組（-）。分別統(tǒng)計分析了性別（gender）、年齡（age）、腫瘤大�。╰umor size）及臨床分期（clinical stage）四個相關(guān)臨床特征。整合素 β5 與肝細(xì)胞癌患者臨床特征的相關(guān)性見表 1。結(jié)果顯示整合素 β5 的高表達(dá)與肝細(xì)胞癌患者的年齡≥50 歲（**p<0.01）、腫瘤大�。�5cm（**p<0.01）和臨床III+IV 期（*p<0.05）相關(guān)（圖 2.A-D）。本部分結(jié)果可以初步推斷整合素 β5 與肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關(guān)性。
24圖 2.肝細(xì)胞癌組織中整合素 β5 高表達(dá)與臨床特征相關(guān)（A）肝細(xì)胞癌組織中整合素 β5 的高表達(dá)與性別相關(guān)性的統(tǒng)計學(xué)分析。（B）肝細(xì)胞癌組織中整合素 β5 的高表達(dá)與年齡相關(guān)性的統(tǒng)計學(xué)分析（**p<0.01）。（C）肝細(xì)胞癌組織中整合素 β5 的高表達(dá)與腫瘤大小相關(guān)性的統(tǒng)計學(xué)分析（**p<0.01）。
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R735.7
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9 彭萍;腹瀉“泄露”癌機(jī)密[N];大眾衛(wèi)生報;2004年
10 本報記者 吳若琪;用好綜合治療手段的洪荒之力[N];中國醫(yī)藥報;2016年
相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條
1 蔡偉;影像組學(xué)技術(shù)在預(yù)測肝細(xì)胞癌病人手術(shù)安全性的應(yīng)用研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年
2 何靜彩;NCOA5在肝細(xì)胞癌中的功能及機(jī)制的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年
3 張起帆;AIF-1在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)的臨床意義及其對肝癌細(xì)胞細(xì)胞生物學(xué)行為的影響[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年
4 劉靜;聯(lián)合干預(yù)肝細(xì)胞氧和氧化應(yīng)激感受器抑制肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[D];東南大學(xué);2017年
5 胡姣姣;HBx上調(diào)IncRNA UCA1參與肝細(xì)胞癌發(fā)生機(jī)制的研究[D];東南大學(xué);2016年
6 林志坤;整合素β5在肝細(xì)胞癌中的生物學(xué)功能及機(jī)制研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年
7 鄭琳;外周血Midkine、CTCs檢測在肝細(xì)胞癌診斷與介入治療療效評估中的研究[D];鄭州大學(xué);2018年
8 潘耀振;POU5F1B通過激活A(yù)KT，miR-660通過抑制PPP2R2A促進(jìn)肝細(xì)胞癌的增殖[D];蘇州大學(xué);2018年
9 姬翔;G9A在人類肝細(xì)胞癌中的表達(dá)分析及對肝細(xì)胞癌細(xì)胞增殖和自噬的作用研究[D];武漢大學(xué);2015年
10 張蕊;乙型肝炎病毒感染調(diào)控膠原三股螺旋重復(fù)蛋白1表達(dá)及其在肝細(xì)胞癌發(fā)展中的作用[D];武漢大學(xué);2014年
相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條
1 倪菲;TACE聯(lián)合RFA及阿帕替尼治療中晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2018年
2 范凱;肝星狀細(xì)胞對γδT細(xì)胞的作用及其對肝細(xì)胞癌的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2017年
3 曾文;CMTM7在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及生物學(xué)功能研究[D];桂林醫(yī)學(xué)院;2018年
4 許曄凱;肝細(xì)胞癌行解剖性切除與非解剖性切除術(shù)預(yù)后結(jié)果的meta分析[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2018年
5 王堅武;RAD51D3'-UTR miRNA靶位點(diǎn)遺傳變異與肝細(xì)胞癌易感性研究[D];桂林醫(yī)學(xué)院;2018年
6 田野;DSA與增強(qiáng)CT對于肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影像學(xué)對比研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年
7 陳茂東;基于MR影像組學(xué)的肝細(xì)胞癌與血管瘤鑒別診斷的應(yīng)用研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年
8 李元濤;乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌的發(fā)病機(jī)制及抗病毒治療進(jìn)展[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年
9 田亞英;脂聯(lián)素通過上調(diào)ACSL1抑制肝細(xì)胞脂性凋亡[D];南華大學(xué);2018年
10 毛磊;術(shù)前PLR、NLR、MLR、SII、SIRI對肝切除術(shù)后肝細(xì)胞癌預(yù)后的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年
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本文編號：
2688532
