【摘要】：研究背景與目的:表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因的T790M突變是一代EGFR-TKIs最常見(jiàn)的獲得性耐藥機(jī)制,約占60%。為了克服T790M突變所致的耐藥,不可逆性EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)應(yīng)運(yùn)而生。目前,不可逆性EGFR-TKIs主要包括二代EGFR-TKIs和三代EGFR-TKIs。由于二代EGFR-TKIs在抑制T790M突變時(shí)對(duì)野生型EGFR作用過(guò)強(qiáng),引發(fā)一系列劑量相關(guān)毒性,這限制了二代EGFR-TKIs在克服EGFR T790M耐藥性突變中的應(yīng)用。而三代EGFR-TKIs可選擇性針對(duì)EGFR敏感型突變及T790M突變,而對(duì)野生型EGFR無(wú)抑制作用。不可逆性EGFR-TKIs可以抑制并且延緩EGFR T790M耐藥性突變的發(fā)生,越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明第二、三代EGFR-TKIs一線(xiàn)治療EGFR突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)療效優(yōu)越,這給我們帶來(lái)了更多的一線(xiàn)治療選擇。盡管如此,發(fā)生耐藥卻在所難免。雖然目前已有對(duì)第二代、第三代EGFR-TKIs的耐藥機(jī)制的研究報(bào)道,但相比于一代EGFR-TKIs的耐藥譜而言,這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。對(duì)新一代EGFR-TKIs獲得性耐藥機(jī)制的研究,對(duì)于闡明耐藥的分子機(jī)制以及指導(dǎo)耐藥的后續(xù)治療均具有重要意義。本研究前期選取臨床上最常見(jiàn)的三代、二代EGFR-TKIs:AZD9291以及阿法替尼,以EGFR 19外顯子缺失的肺腺癌細(xì)胞系(HCC827)為親本細(xì)胞,成功建立了AZD9291耐藥細(xì)胞HCC827/AZDR及阿法替尼耐藥細(xì)胞HCC827/AR,用來(lái)模擬AZD9291及阿法替尼初始治療以后的耐藥;在前期研究的基礎(chǔ)上,本研究通過(guò)對(duì)耐藥細(xì)胞反復(fù)鑒定,證明其耐藥性與穩(wěn)定性;進(jìn)一步對(duì)其EGFR、下游通路、旁路途徑進(jìn)行初步探索,以期發(fā)現(xiàn)AZD9291以及阿法替尼潛在的獲得性耐藥機(jī)制,并找到能夠克服耐藥的解決辦法。研究方法:1.耐藥細(xì)胞的鑒定:MTS法檢測(cè)EGFR-TKIs對(duì)親本細(xì)胞HCC827、HCC827/AZDR細(xì)胞以及HCC827/AR細(xì)胞的增殖抑制率,計(jì)算半數(shù)抑制濃度(half maximal inhibitory concentration,IC50)以及耐藥倍數(shù);通過(guò)反復(fù)凍融、長(zhǎng)期去藥觀察耐藥細(xì)胞的穩(wěn)定性;細(xì)胞計(jì)數(shù)法繪制細(xì)胞的生長(zhǎng)曲線(xiàn),計(jì)算倍增時(shí)間;光學(xué)顯微鏡下觀察細(xì)胞形態(tài),western-blot法對(duì)EMT相關(guān)標(biāo)志物進(jìn)行驗(yàn)證。2.潛在耐藥機(jī)制的篩選:通過(guò)416-癌癥相關(guān)基因二代測(cè)序(Next-generation sequencing,NGS)對(duì)親本細(xì)胞以及耐藥細(xì)胞的416個(gè)癌癥相關(guān)基因的突變狀態(tài)及拷貝數(shù)變異等進(jìn)行分析;通過(guò)RNA測(cè)序?qū)Ρ扔H本細(xì)胞及耐藥細(xì)胞的基因表達(dá)差異。通過(guò)測(cè)序技術(shù)篩選潛在的耐藥相關(guān)基因。3.耐藥機(jī)制的初步驗(yàn)證:通過(guò)Western-blot法檢測(cè)EGFR、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路、磷脂酰肌醇-3-羥基酶(phosphatidylinositol-3-kinases,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/AKT)信號(hào)通路、以及其他酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptors,TKRs)的蛋白表達(dá)以及激活情況;使用特異性通路抑制劑阻斷可疑的耐藥通路,MTS法觀察抑制劑對(duì)耐藥細(xì)胞的增殖抑制,并計(jì)算兩種抑制劑聯(lián)合時(shí)的Chou-Talalay相互作用指數(shù)(combination index,CI)。研究結(jié)果:1.在AZD9291耐藥細(xì)胞HCC827/AZDR中:(1)通過(guò)對(duì)AZD9291耐藥株進(jìn)行鑒定,發(fā)現(xiàn)其是一株對(duì)AZD9291高水平耐藥及穩(wěn)定的細(xì)胞株,其耐藥倍數(shù)為330倍,并且發(fā)生了EMT改變;(2)通過(guò)對(duì)耐藥株EGFR信號(hào)通路的探索,我們發(fā)現(xiàn)親本細(xì)胞HCC827為EGFR擴(kuò)增的細(xì)胞(17×),而HCC827/AZDR細(xì)胞EGFR基因的高拷貝數(shù)缺失,EGFR的蛋白表達(dá)丟失;(3)在耐藥細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)MAPK通路異常激活,未發(fā)現(xiàn)MAPK通路上關(guān)鍵成員基因水平的變化,而MAPK通路的一個(gè)負(fù)性調(diào)節(jié)因子雙特異性磷酸酶6(dual specific phosphatase 6,DUSP6)的m RNA表達(dá)水平較親本細(xì)胞而言顯著下降;(4)HCC827/AZDR細(xì)胞對(duì)MAPK通路抑制劑(曲美替尼或SCH772984)不敏感,這是由于MAPK通路被抑制劑阻斷后AKT通路發(fā)生激活,激活的AKT通路不能被AZD9291阻斷,但1μmol/L的AKT通路抑制劑MK-2206或GDC-0068聯(lián)合1μmol/L的MAPK抑制劑曲美替尼或SCH772984可以阻斷AKT通路活化并且在一定程度上抑制HCC827/AZDR細(xì)胞的增殖;(5)HCC827/AZDR細(xì)胞中大部分耐藥相關(guān)TKRs表達(dá)下降,但AXL的表達(dá)及IGF1R通路的調(diào)節(jié)蛋白IGFBP7的表達(dá)顯著升高;磷酸化的AXL(Y779)的水平在親本細(xì)胞及耐藥細(xì)胞中相當(dāng);而IGF1R在耐藥細(xì)胞中明顯發(fā)生激活。(6)IGF1R抑制劑NVP-AEW541不能抑制HCC827/AZDR的增殖,1μmol/L的NVP-AEW541可以抑制HCC827/AZDR細(xì)胞IGF1R的磷酸化,但不能抑制MAPK通路的激活;NVP-AEW541聯(lián)合曲美替尼可以抑制AKT通路的激活,并且抑制AZD9291耐藥細(xì)胞的增殖。2.在阿法替尼耐藥細(xì)胞HCC827/AR中:(1)通過(guò)對(duì)阿法替尼耐藥株進(jìn)行鑒定,發(fā)現(xiàn)其是一株對(duì)阿法替尼高水平耐藥且穩(wěn)定的細(xì)胞株,其耐藥倍數(shù)為736倍;(2)我們發(fā)現(xiàn)親本細(xì)胞HCC827與HCC827/AR均為EGFR基因擴(kuò)增的細(xì)胞,檢測(cè)到EGFR基因拷貝數(shù)分別為:21.6×與13.2×;EGFR的m RNA表達(dá)、EGFR總蛋白以及磷酸化蛋白的水平均較親本細(xì)胞而言有所下降。雖然EGFR表達(dá)下降,但仍然處于激活狀態(tài),且此激活狀態(tài)可被阿法替尼抑制。(3)在耐藥細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)MAPK通路在阿法替尼存在下持續(xù)異常激活,而AKT通路仍然可被0.01μmol/L的阿法替尼抑制;MAPK通路上關(guān)鍵基因KRAS基因拷貝數(shù)升高(8×),KRAS表達(dá)也較親本細(xì)胞明顯升高;(4)HCC827/AR細(xì)胞對(duì)曲美替尼或SCH772984不敏感,這是由于MAPK通路被抑制劑阻斷后磷酸化的AKT水平增高,但激活的AKT通路可被阿法替尼阻斷;(5)1μmol/L的曲美替尼或SCH772984可以部分逆轉(zhuǎn)阿法替尼耐藥。結(jié)論:1.AZD9291耐藥細(xì)胞HCC827/AZDR的鑒定及耐藥機(jī)制的研究:(1)AZD9291耐藥細(xì)胞HCC827/AZDR為對(duì)AZD9291高水平耐藥且長(zhǎng)期穩(wěn)定的細(xì)胞株。(2)在HCC827/AZDR中,EGFR基因高拷貝數(shù)丟失及EGFR表達(dá)下降而導(dǎo)致的AZD9291靶點(diǎn)的缺失可能是AZD9291耐藥主要原因。(3)在丟失了原有驅(qū)動(dòng)基因的情況下,異常活化的MAPK信號(hào)通路以及與之交聯(lián)的AKT通路參與維持AZD9291耐藥細(xì)胞的增殖存活,MAPK通路抑制劑與AKT通路抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可作為耐藥后續(xù)治療選擇之一。(4)耐藥細(xì)胞中IGF1R作為旁路信號(hào)異常激活,并且參與AKT下游通路的調(diào)控,但耐藥細(xì)胞的增殖不完全依賴(lài)IGF1R信號(hào)通路。MAPK通路抑制劑聯(lián)合IGF1R通路抑制劑也可作為耐藥后續(xù)治療選擇。2.阿法替尼耐藥細(xì)胞HCC827/AR的鑒定及耐藥機(jī)制的研究(1)阿法替尼耐藥細(xì)胞HCC827/AR為對(duì)阿法替尼高水平耐藥且長(zhǎng)期穩(wěn)定的細(xì)胞株。(2)在HCC827/AR中,EGFR表達(dá)雖然下降,但仍然處于激活狀態(tài),其依然調(diào)控AKT下游通路,并在耐藥細(xì)胞的增殖存活中發(fā)揮作用(3)在本研究中,KRAS擴(kuò)增可能是潛在的耐藥機(jī)制,其可能通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路使其不再受上游EGFR的調(diào)控,而使細(xì)胞對(duì)阿法替尼耐藥。MAPK通路抑制劑聯(lián)合阿法替尼可作為阿法替尼耐藥的后續(xù)治療選擇。
【圖文】：

其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）大約占到 80-85%。在過(guò)去十年間，隨著對(duì)肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中分子機(jī)制的了解不斷深入，，晚期 NSCLC的治療已從當(dāng)初傳統(tǒng)的病理分型指導(dǎo)下的全身化療時(shí)代，過(guò)渡到驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療時(shí)代。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）是重要的細(xì)胞膜表面酪氨酸激酶受體（tyrosine kinase receptors, TKRs），其下游主要有絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信號(hào)通路，以及磷脂酰肌醇-3-羥基酶（phosphatidylinositol-3-kinases, PI3K）- 蛋白激酶 B（protein kinaseB, PKB/AKT）信號(hào)通路，參與細(xì)胞的多種生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞的增殖、存活以及侵襲和轉(zhuǎn)移。EGFR 基因突變會(huì)使 EGFR 酪氨酸激酶區(qū)域發(fā)生持續(xù)激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、存活失控[1]（圖 1-1-a）。EGFR 基因的 19 號(hào)外顯子的缺失及 21 號(hào)外顯子 L858R 點(diǎn)突變（Leu858Arg）是 EGFR 最常見(jiàn)的兩種敏感型突變。

第 6 頁(yè) 1-2：吉非替尼、阿法替尼及 AZD9291 分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)示意圖。igure 1-2: Structural features of gefitinib, afatinib and AZD9291. 代 EGFR-TKIs 仍然是 EGFR 突變陽(yáng)性的晚期 NSCLC 患
【學(xué)位授予單位】：北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R734.2

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 栗景坤;李習(xí);劉美娜;;基于評(píng)價(jià)指標(biāo)的非小細(xì)胞肺癌治療質(zhì)量影響因素分析[J];中國(guó)醫(yī)院統(tǒng)計(jì);2018年06期

2 黃海欣;李桂生;黃東寧;陳紹俊;;多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療33例老年晚期非小細(xì)胞肺癌[J];柳州醫(yī)學(xué);2009年01期

3 金冬春;裴俊烽;張前進(jìn);繆炳良;竺科英;;多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌效果觀察[J];中國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)藥;2018年23期

4 賀家勇;楊晨晨;徐茜;;微小RNA-221在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及意義[J];中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2018年32期

5 吳疇斌;方志明;王煒;郝名浩;;泛素特異性蛋白酶9X在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)情況及與患者預(yù)后的關(guān)系[J];癌癥進(jìn)展;2018年12期

6 黃賽男;姚紅艷;;中西醫(yī)結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展[J];湖南中醫(yī)雜志;2017年11期

7 湯麗云;;探討特羅凱治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效[J];世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘;2017年91期

8 李嘉;溫本;鄭文滔;倪薇薇;;加速超分割放療與常規(guī)放療治療非小細(xì)胞肺癌的近期療效比較[J];臨床醫(yī)學(xué)工程;2017年12期

9 郭芷汛;劉歡;李艷;李剛;;表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑在治療非小細(xì)胞肺癌方面的研究進(jìn)展[J];實(shí)用醫(yī)院臨床雜志;2018年01期

10 戴春雷;邵沖;單月宏;謝永明;臧蔚;;電視胸腔鏡肺葉切除術(shù)治療早期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果分析[J];當(dāng)代醫(yī)藥論叢;2017年22期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 李天女;丁重陽(yáng);;非小細(xì)胞肺癌隱匿性淋巴結(jié)的危險(xiǎn)因素分析[A];中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)影像專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第十五次全國(guó)學(xué)術(shù)大會(huì)暨上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)影像專(zhuān)業(yè)委員會(huì)2017年學(xué)術(shù)年會(huì)暨《醫(yī)學(xué)影像新技術(shù)的臨床應(yīng)用》國(guó)家級(jí)繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班資料匯編[C];2017年

2 陳艷;王熙才;周永春;伍治平;金從國(guó);劉馨;姚乾;胡紅艷;徐瓏峰;田愛(ài);;人非小細(xì)胞肺癌原位動(dòng)物模型的構(gòu)建及生物學(xué)特性比較研究[A];全國(guó)腫瘤流行病學(xué)和腫瘤病因?qū)W學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2015年

3 王明慧;肖汀;;熱休克蛋白90β在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義[A];全國(guó)腫瘤流行病學(xué)和腫瘤病因?qū)W學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2015年

4 江一鳴;楊新妹;俞丹璐;王燕;;非小細(xì)胞肺癌循環(huán)內(nèi)皮干細(xì)胞的檢測(cè)及臨床意義[A];2014年浙江省內(nèi)科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)青年醫(yī)師論壇暨內(nèi)科常見(jiàn)病規(guī)范化診療國(guó)家級(jí)學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2014年

5 王子平;;老年晚期非小細(xì)胞肺癌治療思考[A];第三屆中國(guó)腫瘤內(nèi)科大會(huì)教育集暨論文集[C];2009年

6 張沂平;;非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化化療[A];2009年浙江省腫瘤學(xué)術(shù)年會(huì)暨腫瘤診治新進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2009年

7 杜開(kāi)齊;朱有才;張志豪;鄔冬強(qiáng);肖懷清;王細(xì)勇;;EGFR在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義[A];2009年浙江省胸心外科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2009年

8 仝戰(zhàn)旗;吳整軍;郝愛(ài)真;;非小細(xì)胞肺癌患者長(zhǎng)期存活原因剖析[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科第十二次肺系病學(xué)術(shù)交流大會(huì)論文集[C];2006年

9 賈小力;陳崗;;中國(guó)人非小細(xì)胞肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體突變的研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)2010年學(xué)術(shù)年會(huì)日程及論文匯編[C];2010年

10 張杰;;9345例手術(shù)切除非小細(xì)胞肺癌病理學(xué)回顧性分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)2010年學(xué)術(shù)年會(huì)日程及論文匯編[C];2010年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 記者 李潔尉　通訊員 朱丹萍;非小細(xì)胞肺癌相關(guān)藥物研究獲進(jìn)展[N];中國(guó)科學(xué)報(bào);2012年

2 記者 安慧娟;治療非小細(xì)胞肺癌新藥鹽酸安羅替尼膠囊獲批上市[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2018年

3 本報(bào)記者 劉卉;非小細(xì)胞肺癌療法趨精準(zhǔn)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2016年

4 趙舒;臨床三足鼎立成型[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2016年

5 張?jiān)?AURA3研究獲得非小細(xì)胞肺癌靶向治療新證據(jù)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2017年

6 本報(bào)記者 許寧生;阿法替尼賽點(diǎn)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2017年

7 Simon King 編譯 廖聯(lián)明;今年這些藥物聚焦全球目光[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2017年

8 記者 廖晨霞;非小細(xì)胞肺癌特定藥納入醫(yī)保[N];天津日?qǐng)?bào);2017年

9 塔娜;非小細(xì)胞肺癌患者獲靶向藥援助[N];健康報(bào);2017年

10 記者 馮衛(wèi)東;加評(píng)估晚期非小細(xì)胞肺癌治療現(xiàn)狀[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 張闊;EPO/EPOR自分泌途徑對(duì)非小細(xì)胞肺癌發(fā)生發(fā)展的作用及分子機(jī)制研究[D];西北大學(xué);2018年

2 王含璐;人非小細(xì)胞肺癌與艾滋�。℉IV-1感染）的靶向治療手段的篩選、優(yōu)化及其應(yīng)用[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

3 佟冰;PD-L1在非小細(xì)胞肺癌原發(fā)灶及外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)與分析[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

4 高琪琪;非小細(xì)胞肺癌ALK、ROS1及EGFR基因突變與臨床病理特征的相關(guān)性研究[D];浙江大學(xué);2018年

5 何龍;乏氧微環(huán)境下Wnt/β-catenin通路對(duì)非小細(xì)胞肺癌腫瘤干細(xì)胞的影響及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2018年

6 丁寧寧;第一部分 臨床IA期非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)因素及清掃方式研究 第二部分 趨化因子受體CCR7、CXCR4、CXCR5、CXCL13在T1期非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及意義 第三部分 食管-胃交界癌術(shù)后吻合口瘺的防治經(jīng)驗(yàn)及愈合因素分析[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

7 許晶;不可逆性EGFR-TKIs在非小細(xì)胞肺癌中獲得性耐藥機(jī)制的體外研究[D];北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所;2018年

8 吳晶晶;轉(zhuǎn)錄因子ZNF326調(diào)控ERCC1表達(dá)促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的增殖[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2018年

9 肖玉波;8-十六烷基小檗堿抗肺癌作用及其機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2018年

10 侯沙沙;S100A4在非小細(xì)胞肺癌腫瘤生長(zhǎng)和肥胖癥中的作用及分子機(jī)制研究[D];北京交通大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 周美玲;A20和DCLK1蛋白在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及意義[D];吉首大學(xué);2018年

2 黃子菁;益肺散結(jié)方（丸）聯(lián)合TKI治療Ⅲa-Ⅳ期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌延緩TKI耐藥及減輕毒副反應(yīng)的回顧性研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2018年

3 劉宇;旋極針?lè)▽?duì)非小細(xì)胞肺癌含鉑方案化療后血液毒性的臨床干預(yù)[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2018年

4 梁洪陸;晚期非小細(xì)胞肺癌FBW7缺陷在多西紫杉醇耐藥中的作用及機(jī)制探索[D];濟(jì)南大學(xué);2018年

5 嚴(yán)旭;區(qū)間集粗糙集理論與聚類(lèi)算法研究[D];青海師范大學(xué);2018年

6 陳劍南;多用戶(hù)MIMO無(wú)線(xiàn)數(shù)據(jù)和功率傳輸系統(tǒng)的能量效率最大方案[D];南京郵電大學(xué);2018年

7 李思平;數(shù)字助聽(tīng)器中語(yǔ)音增強(qiáng)算法的研究[D];南京郵電大學(xué);2018年

8 程志強(qiáng);無(wú)人機(jī)MANET網(wǎng)絡(luò)密鑰管理研究[D];西安電子科技大學(xué);2018年

9 廖雪蓮;試析英漢交傳中的注意力分配[D];上海外國(guó)語(yǔ)大學(xué);2019年

10 馮興恩;基于立體視覺(jué)的區(qū)域交通智能車(chē)障礙物檢測(cè)方法研究[D];大連理工大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2684661