【摘要】：目的:HER2陽性乳腺癌約占侵襲性乳腺癌的15-20%,與腫瘤的高侵襲性、高復發(fā)風險、進展快速、及預后不良相關,抗HER2靶向藥物如曲妥珠單抗、拉帕替尼等的應用極大提高了 HER2陽性乳腺癌患者的生存。然而,抗HER2治療仍有眾多亟需解決的問題,特別是如何對有限的幾種抗HER2藥物進行更優(yōu)化的組合、選擇合適的治療人群等都無明確的標準可循;另外,抗HER2靶向治療的耐藥現(xiàn)象極大限制了該類藥物的療效,是乳腺癌治療領域的難題,近年隨著基因檢測的出現(xiàn)和推廣,目前有研究認為HER2基因突變可能是導致抗HER2耐藥的一個重要原因。為此,本研究旨在探索對于曲妥珠單抗治療失敗后續(xù)抗HER2治療的優(yōu)選治療方案;試圖篩選出抗HER2治療獲益的優(yōu)勢人群;進一步探索了 HER2基因突變與抗HER2靶向治療敏感性的相關性;另外,鑒于紫杉類藥物在HER2陽性乳腺癌中廣泛應用及紫杉類藥物失敗患者日趨增多這一現(xiàn)實,借助真實世界數(shù)據(jù)繼續(xù)探討了紫杉類藥物治療失敗的一線抗HER2治療的優(yōu)選方案。以期優(yōu)化HER2陽性晚期乳腺癌的個體化治療。材料和方法:收集就診于我院乳腺腫瘤科的HER2陽性晚期乳腺癌患者的臨床病理資料,篩選曲妥珠單抗治療失敗后繼續(xù)接受治療的患者,后續(xù)的治療方案為:繼續(xù)應用曲妥珠單抗聯(lián)合化療、更改為TKIs聯(lián)合化療或僅行化療。隨機選取32例抗HER2治療失敗的晚期乳腺癌患者,采用二代測序技術檢測患者血漿循環(huán)游離DNA(circulating-free DNA,cfDNA),在230個原癌和抑癌基因熱點區(qū)域上的突變情況,了解HER2基因的突變情況、突變頻率及與抗HER2治療敏感的相關性。最后篩選既往未應用曲妥珠單抗、紫杉類藥物治療失敗但解救化療一線方案為曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱或長春瑞濱的患者。采集患者的臨床病理學特征,及隨訪記錄患者的生存預后及不良反應。主要觀察終點為無進展生存期(PFS),次要觀察終點為客觀有效率(ORR)、臨床獲益率(CBR)及化療相關不良反應事件(AEs)。所有患者治療均按乳腺癌臨床實踐指南推薦執(zhí)行。臨床療效評價采用RECIST1.1實體瘤治療療效評價標準,不良反應觀察根據(jù)常見不良反應事件評價標準(CTCAE)4.0版,每個治療療程進行評估。生存分析采用Kaplan-Meier曲線預估無進展生存期及置信區(qū)間,Cox回歸分析預估患者疾病進展風險及95%置信區(qū)間,同時依據(jù)重要的臨床因素進行亞組分析。采用SPSS 21.0完成所有統(tǒng)計檢驗,均為雙側檢驗,顯著性水平為0.05。結果:1.篩選出342例曲妥珠單抗治療失敗后繼續(xù)后續(xù)治療的患者:繼續(xù)曲妥珠單抗而更換化療148例、更改為TKIs聯(lián)合化療116例、單純化療78例。中位隨訪時間26.2個月(2.1-56.0月),入組患者中位年齡45歲(23-75歲),有內臟轉移191例(72.3%),激素受體陰性患者149例(56.4%)。三組的PFS分別為:拉帕替尼組6.0月、繼續(xù)曲妥珠單抗組4.5月以及單純化療組3.0月,抗HER2靶向治療的2組患者較單純化療組的PFS 明顯延長(P0.0001)。三組的 ORRs 和 CBRs 分別為(33.6%、25.0%、12.8%)及(60.3%、48.6%、26.9%)。隨后著重分析了抗HER2靶向治療的兩個亞組治療方案的預后因素及不良反應,納入入組患者年齡、激素受體狀態(tài)、化療線數(shù)、內臟轉移等可能影響預后的因素進行了單因素及多因素分析。多因素分析結果提示拉帕替尼組的中位PFS較繼續(xù)曲妥珠單抗組明顯延長(HR=0.72,P=0.006),上一線曲妥珠單抗獲益持續(xù)時間≥6月患者(HR=0.78[0.64-0.96])的患者拉帕替尼組的PFS可見明顯延長。安全性方面,均未見因治療而死亡的病例,兩種抗HER2靶向治療方案耐受性良好。2.共采集32例患者的血樣,中位確診年齡46歲(32-59歲),15例激素受體陽性(46.8%),17例激素受體陰性(53.1%);內臟轉移的患者30例(93.8%),既往治療線數(shù)3線的患者18例(56.3%),既往所有患者(100%)均接受過含曲妥珠單抗的治療方案,20例患者(62.5%)接受含拉帕替尼的治療方案,而有1例患者(3.1%)接受了 T-DM1治療(11.8%);采集血樣后的含靶向治療方案為:曲妥珠單抗16例(50.0%)、拉帕替尼10例(31.3%),及T-DM15例(15.6%),而有1例患者(3.1%)后續(xù)的治療方案無抗HER2靶向藥物。該研究共檢測230個腫瘤相關基因,所有患者樣本均可檢測到非同義單核苷酸變異(SNV),共發(fā)現(xiàn)79個腫瘤相關基因上的278個SNV,其中30個基因僅檢測到1個 SNV,這 30 個基因分別為 TET2、IL7R、AKT2、PTEN、PIK3R1、JAK1、CYP3A4、GSTP1、MAD1L1、SCAP、MUTYH、LTK、TPMT、NOTCH2、GAST、NCOA4、C0L7A1、SH2B3、MTOR、RIT1、ALDOC、BRCA1、FGFR4、PMS2、MAP2K1、EPHA2、PIK3R2、ERBB3、PAK7。部分去基因變異頻率較高,如:ERBB2(20 例,62.5%),PIK3CA(18 例,56.3%),ALK(18 例,56.3%),TP53(18 例,56.3%),BCR(16 例,50.0%),AR(16 例,50.0%),FGFR1(10倒,31.3%)等。ERBB2基因變異的20例中,16例為基因擴增(50%)、7例可見基因突變(21.8%),其中有3例患者為同時含有ERBB2基因擴增和基因突變(9.4%)。對以上幾種較常見的變異基因與入組患者的預后進行相關性分析,Kaplan-Meier生存分析顯示HER2突變患者的PFS較短為3.0個月,野生型患者中位PFS為4.1個月,但兩者無明顯統(tǒng)計學差異(P=0.084,HR2.23,95%CI 0.9-5.5)。3.入組161例既往紫杉類治療失敗、后續(xù)一線治療方案為曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱或長春瑞濱的患者,曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱組75例,曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱組86例。入組患者的中位確診年齡為47歲(24-74歲),52.2%的患者為激素受體陰性,21.7%的患者的轉移灶部位≥3個;其中,長春瑞濱組較卡培他濱組有更多的內臟轉移患者(70.9%vs 52.0%、P=0.015),且長春瑞濱組較卡培他濱組既往蒽環(huán)類的應用比率更高(93.0%vs 72.0%、P=0.001)。中位隨訪時間21.7(2.1-43)個月,其中完成隨訪152例,失訪9例,失訪率4.5%�？ㄅ嗨麨I組的中位PFS較長春瑞濱組明顯延長(9.5月vs 7.0月,HR=0.64,P = 0.02);長春瑞濱組的ORRs絕對值較高,但兩組無顯著性差異(46.5%vs 34.7%,P=0.086)。安全性方面,長春瑞濱組3/4度中性粒細胞減少更加常見(18.4%vs 6.0%,P=0.041),3/4度白細胞減少發(fā)生率更高,但無統(tǒng)計學意義(21.0%vs 9.0%,P=0.062),而卡培他濱組的3/4度手足綜合征的發(fā)生率更高(9.7%vs 0,P=0.016)。結論:1.既往曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者,可從后續(xù)的抗HER2治療方案中獲益,且藥物耐受性良好。進一步單因素及多因素分析提示,既往曲妥珠單抗獲益持續(xù)時間≥6月,后續(xù)更改為含拉帕替尼的治療方案可能是更優(yōu)的選擇。2.經(jīng)曲妥珠治療后的HER2陽性晚期乳腺癌患者的HER2基因突變比率明顯升高;HER2基因突可能是抗HER2治療預后不佳的一個因素,為優(yōu)化HER2陽性乳腺癌個體化治療提供參考,HER2基因突變的研究或許也是了解HER2陽性乳腺癌靶向治療耐藥的一個方向,但仍需進一步深入研究。3.對于既往紫杉類治療失敗、未應用過曲妥珠單抗治療的患者,可從曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱或長春瑞濱的一線治療方案中獲益。曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱較曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱方案的PFS明顯延長,對于患者年齡較大、身體耐受差、期望更好的生活質量、有較長的疾病控制時間的患者,曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱可能是較優(yōu)的選擇方案;而長春瑞濱聯(lián)合組有較高的客觀有效率,對于身體一般情況好、期望快速控制病情的患者,可選擇曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱。
【圖文】：

軍事科學院博士學位論文2. 入組患者臨床療效分析2.1 三組患者整體分析中位隨訪時間 26.5 月（2.0 月-56.0 月），入組的 342 例患者中單純化療組 78 例、繼續(xù)曲妥珠單抗組 148 例、拉帕替尼組 116 例（共 325 例患者達到 PFS，分別為 77 例、143 例 105 例）。三組中，加用抗 HER2 靶向治療的兩組較單純化療組的 PFS 顯著延長（P＜0.0001），拉帕替尼、曲妥珠單抗及單純化療組的 PFS 分別為 6.0 月（95% CI4.53 7.47 月）、 4.5 月（3.99-5.01 月）及 3.0 月（95% CI 2.42 3.58 月）（見圖 1）。而拉帕替尼組較曲妥珠單抗組的 PFS 也可見顯著延長(HR, 0.72、 95%CI, 0.56 0.93、 P = 0.012)。 三組的 ORR 分別為 33.6%、12.8%及 12.8%，三組的 CBR 分別為 60.3 %, 48.6% 及 26.9%。見表 1.2 及圖 1.2。

圖 1.2 曲妥珠單抗治療失敗后三組治療方案療效分析2.2 抗 HER2 治療亞組單因素及多因素分析對可能影響抗 HER2 治療組（拉帕替尼及繼續(xù)曲妥珠單抗組）的 PFS 的各臨床因素進行了分層比較。仍然顯示了拉帕替尼組有較好中位 PFS，值得提出的是在既往曲妥珠單抗治療獲益時間≥6 月的患者中，拉帕替尼組的 PFS 可見顯著延長（8.0 月vs. 5.0 月，HR 0.6，P = 0.033），而既往曲妥珠單抗治療獲益時間＜6 月患者中，兩組的 PFS 未見明顯差異（5.4 月 vs. 5.0 月, HR 0.8,P=0.16），見下圖 1.3；對于激素受體陽性組，換用拉帕替尼 PFS 顯著延長 （6.0 月 vs. 4.0 月， P =0.002）,而激素受體陰性組，，兩組間未見明顯差異，見下圖 1.4；對于既往化療線數(shù)≤2 線的患者組，換用拉帕替尼 PFS 顯著延長 （7.0 月 vs. 4.5 月, HR0.89,P=0.001），見下圖 1.5。各分層因素繪制森林圖如下圖 1.6 所示。
【學位授予單位】：軍事科學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R737.9

【參考文獻】

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1 李望;王濤;邊莉;張少華;張會強;周金妹;宋三泰;江澤飛;;曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱一線解救治療HER-2陽性復發(fā)轉移性乳腺癌的療效與安全性[J];中華醫(yī)學雜志;2015年34期

本文編號：2678164