【摘要】：癌癥是一類嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病。肺癌的發(fā)病率和死亡率是所有癌癥中最高的。雖然我們在肺癌的預(yù)防、診斷和治療等方面已經(jīng)取得很大的進步,但目前肺癌患者的預(yù)后仍然不樂觀,5年存活率為僅4-17%,所以急需深入研究其發(fā)生發(fā)展的機制,制定有效的治療方案。越來越多的研究顯示,腫瘤由多種亞群細(xì)胞構(gòu)成。其中有一部分細(xì)胞具有類似于干細(xì)胞的自我更新能力和多向分化潛能,稱之為腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell,CSC)。CSC可以進行不對稱分裂,不僅可以分裂出保留CSC生物學(xué)特性的子代細(xì)胞,而且可以分化出實體瘤所包含的其它類型的腫瘤細(xì)胞,從而驅(qū)動腫瘤的形成并促進腫瘤的發(fā)展。CSC同樣被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移瘤的起始細(xì)胞。隨著腫瘤不斷生長,不同的亞群細(xì)胞生存競爭越來越激烈,生存壓力驅(qū)動腫瘤細(xì)胞進化。具備細(xì)胞分化能力的CSC有更大的進化優(yōu)勢,經(jīng)歷上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)等過程的CSC獲得更強的遷移侵襲能力,從腫瘤原發(fā)部位轉(zhuǎn)移到其它器官組織。自我更新和多向分化潛能使CSC分化出能適應(yīng)新環(huán)境的子代細(xì)胞,最終形成轉(zhuǎn)移瘤�；煹挚故欠伟┲委熋媾R的一個重大難題。CSC是導(dǎo)致化療抵抗的重要因素。CSC可以通過增強膜轉(zhuǎn)運蛋白活性和激活抗凋亡通路等方式抵抗化療。常規(guī)化療藥物殺死大多數(shù)腫瘤細(xì)胞,存活的CSC通過自我更新和分化導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)。CSC對腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、化療抵抗、復(fù)發(fā)都起重要作用,通過作用于調(diào)控CSC的信號通路抑制CSC成為治療肺癌的新策略。叉頭框(fork head box,FOX)蛋白是一類具有一段高度保守翼狀環(huán)DNA結(jié)合域的轉(zhuǎn)錄因子。FOXA1、FOXM1、FOXQ1等多個FOX家族成員被證實是調(diào)控CSC的重要轉(zhuǎn)錄因子。Forkhead box C1(FOXC1)是FOX蛋白家族成員之一,在多種癌癥中證實有促癌的作用。最近有研究表明FOXC1與細(xì)胞干性密切相關(guān)。FOXC1對毛囊干細(xì)胞、造血干細(xì)胞的干性有重要調(diào)控作用。Hedgehog和Notch是調(diào)控CSC的重要信號通路。FOXC1不僅可以通過直接調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中的Dll4來激活Notch信號通路,而且可以通過直接結(jié)合Gli2來增強Hedgehog信號通路活性,所以FOXC1很可能與CSC密切相關(guān)。使用UALCANC分析TCGA數(shù)據(jù)庫,我們發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的癌組織中FOXC1的表達水平顯著增高,但目前沒有文獻報道FOXC1在NSCLC中對CSC的調(diào)控作用,因此本研究探究FOXC1是否對NSCLC腫瘤干細(xì)胞樣特性有影響。第一部分FOXC1在NSCLC中表達以及對生存期的影響目的:探究FOXC1在NSCLC中表達以及對生存期的影響。方法:使用UALCANC在線分析TCGA數(shù)據(jù)庫中NSCLC患者的癌組織和肺正常組織中FOXC1的表達差異。使用The Human Protein Atlas在線分析TCGA數(shù)據(jù)庫中NSCLC患者的癌組織中FOXC1表達量和生存期的關(guān)系。結(jié)果:FOXC1在肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)和肺鱗狀細(xì)胞癌(lung squamous cell carcinoma,LUSC)癌組織中的表達顯著高于肺正常組織(P0.01,P0.01)。與低表達FOXC1的LUAD和LUSC的患者相比,高表達FOXC1的LUAD和LUSC患者的存活率更低(P0.05,P0.05)。結(jié)論:1.FOXC1在NSCLC癌組織中的表達異常增高,FOXC1可能是影響NSCLC發(fā)生的重要因素。2.FOXC1表達與NSCLC患者的存活率呈負(fù)相關(guān),FOXC1可能是影響NSCLC患者預(yù)后的重要因素。第二部分FOXC1對NSCLC腫瘤干細(xì)胞樣特性的影響目的:探究FOXC1對NSCLC腫瘤干細(xì)胞樣特性的影響。方法:1.使用慢病毒構(gòu)建FOXC1低表達和高表達穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株。2.實時熒光定量PCR檢測基因的m RNA水平。3.Western Blot檢測基因的蛋白水平。4.流式細(xì)胞術(shù)檢測CD133+細(xì)胞比例。5.干細(xì)胞球形成實驗檢測腫瘤干細(xì)胞的自我更新能力。6.裸鼠移植瘤實驗檢測NSCLC細(xì)胞的致瘤能力。7.使用Transwell檢測NSCLC細(xì)胞的遷移和侵襲能力。8.采用CCK-8檢測細(xì)胞活力。9.采用流式細(xì)胞術(shù)檢測凋亡細(xì)胞比例。結(jié)果:1.FOXC1增強NSCLC腫瘤細(xì)胞干性:(1)FOXC1表達降低抑制NSCLC腫瘤細(xì)胞干性。1)與對照細(xì)胞A549-LV-sh Control相比,FOXC1低表達穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞A549-LV-sh FOXC1的FOXC1 m RNA和蛋白水平顯著降低(P0.01,P0.01)。2)FOXC1表達減少顯著降低CD133+細(xì)胞的比例(P0.01),3)減少干細(xì)胞球數(shù)目(P0.01),4)降低腫瘤干細(xì)胞功能標(biāo)志物SOX2、Oct4、NANOG、ABCG2的m RNA水平(P0.01,P0.01,P0.01,P0.01)和蛋白水平(P0.01,P0.01,P0.01,P0.01)。(2)FOXC1表達升高增強NSCLC腫瘤細(xì)胞干性。1)與對照細(xì)胞NCI-H1299-LV-Control相比,FOXC1高表達穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞NCI-H1299-LV-FOXC1的FOXC1 m RNA和蛋白水平顯著增高(P0.01,P0.01)。2)FOXC1表達增高顯著增加CD133+細(xì)胞的比例(P0.05),3)增多干細(xì)胞球數(shù)目(P0.01),4)增高腫瘤干細(xì)胞功能標(biāo)志物SOX2、Oct4、NANOG、ABCG2的m RNA水平(P0.05,P0.01,P0.05,P0.01)和蛋白水平(P0.01,P0.05,P0.01,P0.01)。2.FOXC1增強NSCLC細(xì)胞的致瘤能力:(1)FOXC1表達降低抑制NSCLC細(xì)胞的致瘤能力。1)FOXC1低表達穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞A549-LV-sh FOXC1 5×103、5×104、5×105組裸鼠皮下移植瘤實驗的成瘤率(1/8、6/8、7/8)低于對照細(xì)胞A549-LV-sh Control的成瘤率(4/8、7/8、8/8)。2)A549-LV-sh FOXC1細(xì)胞組的腫瘤體積小于對照細(xì)胞A549-LV-sh Control的腫瘤體積。3)A549-LV-sh FOXC1細(xì)胞5×105組的腫瘤重量明顯減輕(P0.01),A549-LV-sh FOXC1細(xì)胞5×103和5×104組的腫瘤重量平均值小于A549-LV-sh Control細(xì)胞5×103和5×104組的腫瘤重量平均值,但在統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異(P0.05,P0.05)。(2)FOXC1表達升高增強NSCLC細(xì)胞的致瘤能力。1)FOXC1高表達穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞NCI-H1299-LV-FOXC1裸鼠皮下移植瘤實驗的成瘤率(3/8、6/8、8/8)高于對照細(xì)胞NCI-H1299-LV-Control的成瘤率(1/8,4/8、7/8)。2)NCI-H1299-LV-FOXC1細(xì)胞組的腫瘤體積大于NCI-H1299-LV-Control細(xì)胞組的腫瘤體積。3)NCI-H1299-LV-FOXC1細(xì)胞5×104組的腫瘤重量明顯大于NCI-H1299-LV-Control 5×104組腫瘤重量(P0.01),NCI-H1299-LV-FOXC1細(xì)胞5×103和5×105組的腫瘤重量平均值大于NCI-H1299-LV-Control細(xì)胞5×103和5×105組的腫瘤重量平均值,但在統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異(P0.05,P0.05)。3.FOXC1增強NSCLC細(xì)胞的遷移侵襲能力:(1)FOXC1表達降低抑制NSCLC細(xì)胞的遷移侵襲。1)FOXC1表達降低不僅顯著抑制A549細(xì)胞的遷移(P0.01),2)而且抑制A549細(xì)胞的侵襲(P0.01)。3)FOXC1表達降低顯著減少了間質(zhì)標(biāo)志物Vimentin、fibronectin、N-cadherin的蛋白表達(P0.01,P0.05,P0.01),對上皮標(biāo)志物E-Cadherin蛋白表達無顯著影響(P0.05)。(2)FOXC1表達升高促進NSCLC細(xì)胞的遷移侵襲。1)FOXC1表達增高不僅顯著促進NCI-H1299細(xì)胞遷移(P0.01),2)而且促進NCI-H1299細(xì)胞的侵襲(P0.01)。3)FOXC1表達增高顯著增加了間質(zhì)標(biāo)志物Vimentin、fibronectin、N-cadherin的蛋白表達(P0.05,P0.01,P0.05),NCI-H1299細(xì)胞細(xì)胞中未檢測到上皮標(biāo)志物E-Cadherin的蛋白表達。4.FOXC1誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞產(chǎn)生化療抵抗:(1)FOXC1表達降低增加NSCLC細(xì)胞的化療敏感性。1)FOXC1表達降低顯著增強順鉑和多烯紫杉醇對A549細(xì)胞活力的抑制作用,2)增加順鉑和多烯紫杉醇導(dǎo)致的凋亡細(xì)胞的比例(P0.01,P0.01),3)增高凋亡蛋白cleaved caspase-3和促凋亡蛋白BIM的蛋白水平(P0.01,P0.05)。(2)FOXC1表達升高降低NSCLC細(xì)胞的化療敏感性。1)FOXC1表達升高顯著減弱順鉑和多烯紫杉醇對NCI-H1299細(xì)胞活力的抑制作用,2)顯著減小順鉑和多烯紫杉醇導(dǎo)致的凋亡細(xì)胞的比例(P0.01,P0.05),3)降低cleaved caspase-3和BIM的蛋白水平(P0.01,P0.01)。結(jié)論:FOXC1增強NSCLC腫瘤干細(xì)胞樣特性,包括增強NSCLC細(xì)胞干性、致瘤能力和遷移侵襲能力以及誘導(dǎo)化療抵抗。第三部分FOXC1增強NSCLC腫瘤干細(xì)胞樣特性的分子機制研究目的:探究FOXC1增強NSCLC腫瘤干細(xì)胞樣特性的分子機制。方法:(1)熒光定量PCR檢測基因的m RNA表達水平。(2)Western Blot檢測基因的蛋白表達水平。(3)免疫組化檢測基因在瘤組織中的蛋白水平。(4)雙熒光素酶報告基因?qū)嶒灆z測FOXC1對beta-catenin啟動子活性的調(diào)控作用。(5)染色質(zhì)免疫共沉淀(Ch IP)檢測FOXC1與beta-catenin啟動子的結(jié)合位點。(6)使用慢病毒構(gòu)建beta-catenin低表達和高表達穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株。(7)流式細(xì)胞術(shù)檢測CD133+細(xì)胞比例。(8)干細(xì)胞球形成實驗檢測腫瘤干細(xì)胞的自我更新能力。(9)使用Transwell檢測NSCLC細(xì)胞的遷移和侵襲能力。(10)采用CCK-8檢測細(xì)胞活力。結(jié)果:1.FOXC1增強beta-catenin啟動子活性促進beta-catenin表達:(1)FOXC1表達減少顯著降低A549細(xì)胞beta-catenin m RNA水平、總蛋白和細(xì)胞核蛋白水平(P0.01,P0.01,P0.01)。(2)免疫組化結(jié)果顯示FOXC1表達的降低減少了beta-catenin在移植瘤中的表達。(3)FOXC1表達增加顯著增高NCI-H1299細(xì)胞beta-catenin m RNA水平、總蛋白和細(xì)胞核蛋白水平(P0.01,P0.05,P0.01)。(4)FOXC1表達的增高顯著增加beta-catenin在移植瘤中的表達。(5)雙熒光素酶報告基因?qū)嶒烇@示FOXC1可以增強beta-catenin啟動子活性(P0.01)。(6)在TRANSFAC和JASPARJ數(shù)據(jù)庫分析beta-catenin啟動子序列,發(fā)現(xiàn)beta-catenin啟動子中存在三個FOXC1可能的結(jié)合位點:BS1,GTTCGTTTGTT(-1268/-1258)beta-catenin;BS2,TCTATAAACAT(-997/-987)beta-catenin;BS3,TTATTTGTTCA(-821/-811)beta-catenin.。BS1和BS3的突變沒有顯著影響FOXC1對beta-catenin啟動子的激活作用(P0.05,P0.05),BS2的突變顯著減弱了FOXC1對beta-catenin啟動子的激活作用(P0.01)。(7)Ch IP-PCR結(jié)果進一步確認(rèn)BS2是FOXC1在beta-catenin啟動子上的結(jié)合位點。2.Beta-catenin介導(dǎo)FOXC1對NSCLC腫瘤干細(xì)胞的特性的調(diào)控作用:(1)Beta-catenin表達升高逆轉(zhuǎn)FOXC1表達降低對NSCLC腫瘤干細(xì)胞樣特性的抑制作用。1)與對照細(xì)胞相比,A549-sh FOXC1-LV-beta-catenin細(xì)胞beta-catenin的總蛋白和核蛋白水平顯著升高(P0.01,P0.05)。2)Beta-catenin表達升高逆轉(zhuǎn)FOXC1表達降低對NSCLC細(xì)胞干性的抑制作用,使CD133+細(xì)胞的比例顯著增高(P0.01),干細(xì)胞球數(shù)目顯著增多(P0.01),SOX2、Oct4、NANOG、ABCG2的蛋白水平顯著增高(P0.05,P0.05,P0.01,P0.01)。3)Beta-catenin表達升高逆轉(zhuǎn)FOXC1表達降低對NSCLC細(xì)胞遷移侵襲的抑制作用。與對照細(xì)胞A549-sh FOXC1-LV-Control相比,Beta-catenin表達增高促進A549-sh FOXC1-LV-beta-catenin細(xì)胞的遷移和侵襲(P0.01,P0.05)。4)Beta-catenin表達升高逆轉(zhuǎn)FOXC1表達降低引起的化療增敏作用。與對照細(xì)胞A549-sh FOXC1-LV-Control相比,beta-catenin表達增高顯著減弱了順鉑和多烯紫杉醇對A549-sh FOXC1-beta-catenin細(xì)胞活力的抑制作用。(2)Beta-catenin表達降低逆轉(zhuǎn)FOXC1表達升高對NSCLC腫瘤干細(xì)胞樣特性的增強作用。1)與對照細(xì)胞相比,NCI-H1299-FOXC1-LV-shbeta-catenin細(xì)胞beta-catenin的總蛋白和核蛋白水平顯著降低(P0.01,P0.05)。2)Beta-catenin表達降低逆轉(zhuǎn)FOXC1表達升高對NSCLC細(xì)胞干性的增強作用,使CD133+細(xì)胞的比例顯著降低(P0.01),干細(xì)胞球數(shù)目顯著減少(P0.01),SOX2、Oct4、NANOG、ABCG2的蛋白水平顯著降低(P0.01,P0.01,P0.01,P0.01)。3)Beta-catenin表達降低逆轉(zhuǎn)FOXC1表達增高對NSCLC細(xì)胞遷移侵襲的增強作用。與對照細(xì)胞NCI-H1299-FOXC1-LV-sh Control相比,beta-catenin表達降低顯著抑制NCI-H1299-FOXC1-LV-shbeta-catenin細(xì)胞的遷移和侵襲(P0.01,P0.05)。4)Beta-catenin表達降低逆轉(zhuǎn)FOXC1表達增高引起的化療抵抗。Beta-catenin表達降低增強了順鉑、多烯紫杉醇對NCI-H1299-FOXC1-LV-shbeta-catenin細(xì)胞活力的抑制作用。結(jié)論:FOXC1通過增強beta-catenin啟動子活性促進beta-catenin表達來增強NSCLC腫瘤干細(xì)胞樣特性。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R734.2

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5 張來舉;電針對去卵巢大鼠Wnt3a和β-catenin的基因及蛋白表達影響的實驗研究[D];甘肅中醫(yī)藥大學(xué);2018年

6 徐瑤瑤;血液透析患者頭靜脈鈣化部位BMP-2、Wnt3a及β-catenin的表達及意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

7 熊婧;晚期糖基化終末產(chǎn)物受體-β-catenin軸與經(jīng)典Wnt/β-catenin交互作用介導(dǎo)TDI哮喘氣道炎癥的機制探討[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

8 黃篩;NRP2在乳腺癌中的作用及與Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)性研究[D];蘇州大學(xué);2017年

9 李秀;Wnt/β-catenin信號通路與兒童過敏性紫癜的相關(guān)性[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

10 崔娟;腫瘤浸潤性CD8+T細(xì)胞與β-catenin在非小細(xì)胞肺癌中的表達及預(yù)后意義[D];山東大學(xué);2018年

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本文編號：2676670