【摘要】：體細(xì)胞在癌變過程中能夠獲得類似干細(xì)胞的特征,然而,它們具有的自我更新能力是從干細(xì)胞保留而來還是致癌因子賦予給體細(xì)胞的仍未知曉。本論文首先通過TEL-AML1誘導(dǎo)前白血病干細(xì)胞(Pre-LSCs)模型,在人臍帶血來源的干細(xì)胞(HSCs,Lin~-CD34~+CD38~-CD49f~+)和祖細(xì)胞(MPPs,Lin~-CD34~+CD38~-CD49f~-)中分別表達(dá)TEL-AML1,小鼠移植實(shí)驗(yàn)(SRC)表明TEL-AML1的靶細(xì)胞為干細(xì)胞。為了進(jìn)一步探討靶細(xì)胞的干性潛能是否為TEL-AML1誘導(dǎo)Pre-LSCs所必需,我們引入了iBMI1敲除系統(tǒng)用以干擾干細(xì)胞的干性功能。通過小鼠移植實(shí)驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn)TEL-AML1在敲除iBMI1的HSCs中無重建能力也無法誘發(fā)Pre-LSCs。說明靶細(xì)胞的自我更新能力對(duì)于TEL-AML1起始白血病發(fā)生形成Pre-LSCs至關(guān)重要。因此,我們推斷白血病細(xì)胞具有的干性可能是從干細(xì)胞保留而來。為了進(jìn)一步探討分化了的細(xì)胞獲得干性和惡性的分子機(jī)制,我們首先通過分析發(fā)現(xiàn)IKZF1基因突變的白血病細(xì)胞具有共同的干性特征譜系,因此我們把IKZF1基因缺失導(dǎo)致的一個(gè)常見亞型IK6作為模型,將其導(dǎo)入人的早期造血細(xì)胞并移植入小鼠體內(nèi)。我們驗(yàn)證了IK6確實(shí)可以顯著提高干細(xì)胞的干性潛能,但同TEL-AML1一樣不能賦予祖細(xì)胞以干性。于是我們進(jìn)一步考察IK6對(duì)由干細(xì)胞分化而來的B淋巴細(xì)胞的影響。我們將一代小鼠骨髓中重建細(xì)胞按照免疫表型劃分為干細(xì)胞富集群(CD34~+CD19~-)、B祖細(xì)胞富集群(Pro-B,CD34~+CD19~+)以及不成熟B和成熟B細(xì)胞富集群(IM/M-B,CD34~-CD19~+),并對(duì)這三群細(xì)胞進(jìn)行了功能及轉(zhuǎn)錄組分析。體內(nèi)SRC實(shí)驗(yàn)表明IK6陽性的Pro-B及IM/M-B細(xì)胞在二代小鼠移植實(shí)驗(yàn)中可以成功重建,即具有了干性潛能。RNA-seq數(shù)據(jù)分析表明IK6異位表達(dá)后的B淋巴細(xì)胞具有了與白血病細(xì)胞同樣的干性和惡性表達(dá)譜以及其對(duì)應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活,并且這些分子特征可以在白血病細(xì)胞中追溯到。綜上所述,本論文提出了一個(gè)借由單個(gè)基因突變引發(fā)出的腫瘤發(fā)生模型,在此模型中單個(gè)基因突變即可引起體細(xì)胞重編程,使其具有與癌細(xì)胞相似的基因譜系特征。因此,本論文的研究對(duì)于洞悉體細(xì)胞的癌性重編程具有重要意義。本課題對(duì)于研究腫瘤發(fā)生和在體細(xì)胞重編程中避免惡性轉(zhuǎn)變具有重要意義。
【圖文】：

上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文1 緒論造血系統(tǒng)是一個(gè)高度等級(jí)分化的體系。造血系統(tǒng)的建立和維持依賴于一群數(shù)量很少的造血干細(xì)胞(HSCs)。[1-4]這群細(xì)胞具有獨(dú)特的自我更新能力和分化成下級(jí)細(xì)胞的潛能。而腫瘤亦是由一群功能上以及形態(tài)學(xué)上高度異質(zhì)的細(xì)胞群體組成。[5-9]腫瘤的生長和維系是由其中的一小部分叫做腫瘤干細(xì)胞(CSCs)或者腫瘤起始細(xì)胞的細(xì)胞群體來完成。腫瘤干細(xì)胞具有類似正常干細(xì)胞的生物學(xué)特點(diǎn)。（圖 1）因此這兩者之間在功能和機(jī)制的研究上密切相關(guān)。

圖 2. 造血干細(xì)胞的自我更新及分化示意圖Figure 2. Self-renewal and differentiation of hematopoietic stem cellsHSCs 在其生命周期中需要不斷自我更新生成新的 HSCs 以及分化生成多潛能祖細(xì)胞(MPPs)，MPPs 繼續(xù)往下定向分化生成各系前體細(xì)胞，最終產(chǎn)生成熟血液細(xì)胞，包括 T、B 淋巴細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，粒細(xì)胞，，巨噬細(xì)胞，血小板以及紅細(xì)胞。1.1.1 造血干細(xì)胞的功能研究造血干細(xì)胞具有兩面性，即自我更新能力和多系分化潛能。HSCs 的自我更新能力是維持血液系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)。而 HSCs 多系分化潛能使得在合適的條件下，一個(gè)HSC 即可重建整個(gè)造血系統(tǒng)。[4, 13]研究人員為了研究干細(xì)胞特有的自我更新功能設(shè)計(jì)了不同的方法體系：克隆集落形成細(xì)胞(CFC)的重鋪板實(shí)驗(yàn)，長時(shí)程培養(yǎng)起始細(xì)胞(LTC-IC)實(shí)驗(yàn)，SCID 小鼠體內(nèi)
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R730.2

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 段華梅;周雅紅;香如故;;盛夏防“干性溺水”[J];祝你幸福(中旬刊);2017年08期

2 王怡;;天干物燥,發(fā)油用起來[J];37°女人;2017年10期

3 劉劍飛;;夏季游泳要提防“干性溺水”[J];家庭醫(yī)學(xué);2015年08期

4 嚴(yán)鳳;改善干性發(fā)質(zhì) 健康亮麗動(dòng)人[J];服務(wù)科技;2001年06期

5 陳爾凡,傅海軍,葉青;不飽和聚酯氣干性的研究[J];化學(xué)世界;2003年09期

6 江雪燕;李曉紅;朱杰寧;林秋雄;余細(xì)勇;;維生素C維持人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞干性的研究[J];中國病理生理雜志;2010年10期

7 安妮;濕潤你的秀發(fā)[J];科學(xué)之友;2003年09期

8 李榮;;干性愈合與濕性愈合療法治療Ⅱ期、Ⅲ期壓瘡的效果比較[J];護(hù)理研究;2014年15期

9 龐明紅,謝子汝;氣干性不飽和聚酯樹脂的合成及其性能[J];熱固性樹脂;2002年04期

10 超子;改善干性發(fā)質(zhì)的措施[J];服務(wù)科技;1999年04期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 江雪燕;李曉紅;朱杰寧;林秋雄;余細(xì)勇;;維生素C維持人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞干性的研究[A];中國病理生理學(xué)會(huì)第九屆全國代表大會(huì)及學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要[C];2010年

2 郭新峰;;山核桃蛀干性害蟲的發(fā)生規(guī)律與防治技術(shù)[A];第三屆中國森林保護(hù)學(xué)術(shù)大會(huì)論文摘要集[C];2010年

3 王桐;陳濤;李萬杰;吳堅(jiān);劉世炳;陳繼民;左鐵釧;;通過激光微加工與包被技術(shù)保持芯片上干細(xì)胞干性的研究[A];2011中國（威海）干細(xì)胞與組織工程治療前沿論壇論文集[C];2011年

4 諸江;;正常造血和惡性造血干性維持機(jī)制（英文）[A];中國生理學(xué)會(huì)第24屆全國會(huì)員代表大會(huì)暨生理學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2014年

5 朱慧勇;周穎;王慧明;余丹;;KLF2促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的干性維持[A];2017全國口腔生物醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2017年

6 鄭俊克;;造血干細(xì)胞的干性維持與代謝調(diào)控[A];中國生理學(xué)會(huì)第24屆全國會(huì)員代表大會(huì)暨生理學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2014年

7 施小鳳;尤海燕;巴榮;朱彥;費(fèi)小明;陸益龍;羅敏;莊琴;余先球;王麗霞;張廣蓮;;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)造血干細(xì)胞“干性”的保持作用[A];第12屆全國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要[C];2009年

8 曹磊;;骨橋蛋白(osteopontin,OPN)對(duì)腫瘤細(xì)胞的干性調(diào)控研究[A];第三屆免疫學(xué)博士生論壇論文集[C];2014年

9 別慶麗;蘇兆亮;王勝軍;許化溪;;IL-17B上調(diào)MSC的干性標(biāo)記并促進(jìn)其旁分泌作用[A];第十一屆全國免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)摘要匯編[C];2016年

10 李煦;景寅;汪曉峰;;肌醇半乳糖苷酶在種子耐干性獲得中的作用及其調(diào)控機(jī)制[A];第二屆全國種子科學(xué)與技術(shù)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文摘要集[C];2011年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 謝航 于偉;果樹蛀干性害蟲的防治[N];陜西科技報(bào);2006年

2 劉霞;讓干細(xì)胞保持“干性”的關(guān)鍵蛋白現(xiàn)身[N];科技日?qǐng)?bào);2012年

3 James B.Evans Basharut A.Syed 編譯 李勇;干性AMD藥物開發(fā)曙光初現(xiàn)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2013年

4 方圓;番茄裂果原因分析[N];江蘇農(nóng)業(yè)科技報(bào);2006年

5 薛東學(xué) 李劍;果樹干性培植六法[N];陜西科技報(bào);2007年

6 編譯 李勇;AMD藥物開發(fā)漸入佳境[N];中國醫(yī)藥報(bào);2013年

7 海南省�？谑腥嗣襻t(yī)院 吳多慶 潘富文;療法選干性還是濕性[N];健康報(bào);2018年

8 柯學(xué)美;狂歡后3類肌膚問題急救寶典[N];中國中醫(yī)藥報(bào);2009年

9 大方;看爸媽留給你什么[N];衛(wèi)生與生活報(bào);2006年

10 記者 吳偉農(nóng);美發(fā)明“干性”燃料電池[N];新華每日電訊;2001年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前9條

1 汪超;體內(nèi)外微環(huán)境對(duì)大鼠脂肪來源干細(xì)胞干性維持的影響及機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

2 李真;造血細(xì)胞在癌性重編程中干性獲得[D];上海交通大學(xué);2018年

3 趙恒強(qiáng);糖酵解對(duì)吉西他濱耐藥的胰腺癌細(xì)胞的干性和EMT表型的作用及機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2018年

4 侯靜;間充質(zhì)干細(xì)胞在輻射損傷后干性維持的機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2013年

5 侯樂;補(bǔ)腎益精方促進(jìn)自身骨髓干細(xì)胞修復(fù)干性年齡相關(guān)性黃斑變性的作用研究[D];中國中醫(yī)科學(xué)院;2017年

6 周穎;間充質(zhì)干細(xì)胞的干性在多級(jí)細(xì)胞調(diào)控中的作用及機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2017年

7 周宇紅;分化抑制因子ID1在調(diào)控化療誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞“干性”改變中的作用研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

8 劉坤;Bcl-2/Twist1蛋白互作在缺氧促進(jìn)肝癌血管生成擬態(tài)形成中的作用[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

9 陳勃;蛋白激酶AKT新底物的鑒定和功能研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陳阿;BrMC對(duì)SMMC-7721源性肝癌干樣細(xì)胞DNMT1活性和干性的影響[D];湖南師范大學(xué);2019年

2 蔡佳佳;非肌層浸潤性膀胱癌組織干性調(diào)控機(jī)制研究[D];安徽理工大學(xué);2019年

3 周騰建;環(huán)氧合酶2調(diào)控鼻咽癌細(xì)胞干性的線粒體動(dòng)態(tài)學(xué)機(jī)制研究[D];廈門大學(xué);2017年

4 侯貝貝;FoxO3a對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞干性的體外抑制作用[D];鄭州大學(xué);2019年

5 任麗娟;菟苓湯治療年齡相關(guān)性黃斑變性（干性）的臨床觀察[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2008年

6 趙盼;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞影響多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系的干性及其機(jī)制探討[D];天津醫(yī)科大學(xué);2017年

7 劉宇;缺氧對(duì)乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞干性的影響[D];南華大學(xué);2015年

8 白桂香;水稻種子超干貯藏及耐干性機(jī)理研究[D];北京林業(yè)大學(xué);2005年

9 王德淳;高級(jí)RPE分析在早中期及干性進(jìn)展期老年黃斑變性病程進(jìn)展觀察及中藥干預(yù)效果評(píng)判中的價(jià)值[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

10 劉莎莎;調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過TGFβ-IL6-STAT3信號(hào)通路促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的干性[D];鄭州大學(xué);2017年

本文編號(hào)：2668235