【摘要】：【目的】采用免疫組織化學(xué)的方法研究含免疫球蛋白V區(qū)的T細(xì)胞活化抑制子(VISTA)在肝細(xì)胞肝癌(HCC)組織標(biāo)本中的表達(dá)及其臨床意義�！痉椒ā�1.第一部分:收集2006年1月至2012年12月解放軍福州總醫(yī)院經(jīng)外科手術(shù)切除且病肝經(jīng)病理確診為HCC病例,具有完整病理臨床資料及隨訪信息,同時(shí)排除因其他腫瘤、外界因素或術(shù)后重癥感染等并發(fā)癥致死的病例,共計(jì)338例。以338例HCC為實(shí)驗(yàn)材料,制備肝癌及癌旁組織的組織芯片,并應(yīng)用EliVision~TMM plus IHC染色方法觀察VISTA的表達(dá),分析其與患者臨床病理因素之間的關(guān)系以及對(duì)HCC患者預(yù)后的影響。2.第二部分:探討HCC腫瘤微環(huán)境中CD8、Foxp3的表達(dá)情況及其與HCC臨床病理特征的關(guān)系和預(yù)后,并分析VISTA蛋白與CD8、Foxp3的相關(guān)性。3.第三部分:觀察ZEB1蛋白在HCC組織中的表達(dá)情況,探討其與臨床病理因素及患者預(yù)后之間的關(guān)系,并分析與VISTA蛋白的相關(guān)性。【結(jié)果】1.VISTA在HCC腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)淋巴細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞陽性表達(dá)率分別為16.27%(55/338)、100%(338/338)、89.05%(301/338);VITSA在HCC腫瘤細(xì)胞中表達(dá)水平高于正常肝組織;2.肝癌間質(zhì)淋巴細(xì)胞中VISTA的表達(dá)與腫瘤大小、脈管侵犯、腫瘤分化程度、T分期、血清AFP水平相關(guān)(P0.05);與年齡、性別、腫瘤包膜完整、乙肝病毒感染、門靜脈侵犯、腫瘤數(shù)量、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和肝硬化無相關(guān)性(P0.05)。HCC腫瘤細(xì)胞中VISTA蛋白表達(dá)與臨床病理參數(shù)均無相關(guān)性(P0.05)。3.338個(gè)病例5年回顧分析發(fā)現(xiàn),VISTA低表達(dá)組的總生存率明顯高于高表達(dá)組(P0.05);VISTA低表達(dá)組的無復(fù)發(fā)生存率與VISTA高表達(dá)組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。4.CD8、Foxp3在腫瘤間質(zhì)淋巴細(xì)胞的陽性表達(dá)率分別為97.63%(330/338)、88.16%(298/338)。HCC間質(zhì)淋巴細(xì)胞中CD8蛋白的表達(dá)與腫瘤包膜完整、腫瘤大小、脈管侵犯、腫瘤分化程度、T分期相關(guān)(P0.05)。HCC間質(zhì)淋巴細(xì)胞中Foxp3蛋白的表達(dá)與脈管侵犯、門靜脈侵犯、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、乙型肝炎病毒感染相關(guān)(P0.05)。5.338例HCC患者中,Foxp3高表達(dá)患者的5年總生存率明顯低于Foxp3低表達(dá)組(P=0.0005);CD8低表達(dá)患者的5年總生存率明顯低于CD8高表達(dá)組(P=0.0037)。VISTA低表達(dá)而CD8高表達(dá)的患者顯示預(yù)后較好,而VISTA高表達(dá)而CD8低表達(dá)的患者預(yù)后差。VISTA蛋白和Foxp3蛋白共同低表達(dá)時(shí)患者顯示預(yù)后好。VISTA蛋白和Foxp3蛋白低表達(dá)而CD8高表達(dá)時(shí)患者顯示預(yù)后好。VISTA蛋白高表達(dá)和CD8低表達(dá),Foxp3蛋白無論高表達(dá)還是低表達(dá)時(shí),患者預(yù)后均較差。6.對(duì)338例HCC的多因素分析顯示,腫瘤分化程度、脈管侵犯、門靜脈侵犯、VISTA高表達(dá)、Foxp3高表達(dá)是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。7.338例HCC組織中ZEB1的陽性表達(dá)率為24.85%(84/338),對(duì)應(yīng)的正常肝組織的陽性表達(dá)率為0.59%(2/338)。HCC組織中ZEB1的表達(dá)與年齡、脈管侵犯、乙型肝炎病毒感染、T分期、血清AFP水平相關(guān)(P0.05)。8.ZEB1陰性患者的5年生存率明顯高于ZEB1陽性組(P0.05);兩組間的無復(fù)發(fā)生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。9.VISTA表達(dá)與ZEB1表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(P0.05)�！窘Y(jié)論】HCC組織中VISTA主要表達(dá)于肝癌間質(zhì)淋巴細(xì)胞中,腫瘤細(xì)胞表達(dá)率較低,且與臨床病理參數(shù)無相關(guān)性。HCC間質(zhì)淋巴細(xì)胞中VISTA、CD8、Foxp3的表達(dá)和癌細(xì)胞ZEB1表達(dá)與多個(gè)臨床病理參數(shù)相關(guān);HCC間質(zhì)淋巴細(xì)胞中VISTA高表達(dá),CD8低表達(dá)、Foxp3高表達(dá)、ZEB1高表達(dá)與腫瘤的侵襲進(jìn)展有關(guān),并且與患者預(yù)后不良有關(guān)。當(dāng)VISTA蛋白高表達(dá)伴CD8低表達(dá)時(shí),患者預(yù)后明顯較差。而VISTA蛋白低表達(dá)、CD8高表達(dá)同時(shí)伴Foxp3蛋白低表達(dá)時(shí),患者的總體生存率明顯高于其他組別,顯示患者預(yù)后較好;三者的表達(dá)對(duì)患者預(yù)后有一定的提示作用。VISTA表達(dá)與ZEB1表達(dá)具有正相關(guān)性。
【圖文】：

1.4 HCC 組織中 VISTA 蛋白的表達(dá)與肝癌患者預(yù)后的關(guān)系338 例 HCC 患者術(shù)后隨訪至少五年，截止至 2017 年 12 月 31 日，隨訪時(shí)間為1~129 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為 63 個(gè)月；無復(fù)發(fā)生存期隨訪中位時(shí)間 31 個(gè)月(1~129個(gè)月)，復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后 1～50 個(gè)月。分別按照上文所述每 mm2淋巴細(xì)胞和每 100個(gè)淋巴細(xì)胞中 VISTA 陽性表達(dá)閾值確定兩種方法下的 High組、Low組，采用Kaplan-Meier 法計(jì)算 5 年總生存率、無復(fù)發(fā)生存率，Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示：VISTA低表達(dá)組（Low組）的 5年總生存率均明顯高于高表達(dá)組（High組）（P＜0.05）（圖 2A-B）；而兩組間的無復(fù)發(fā)生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05，圖 2C-D）。

1.4 HCC 組織中 VISTA 蛋白的表達(dá)與肝癌患者預(yù)后的關(guān)系338 例 HCC 患者術(shù)后隨訪至少五年，截止至 2017 年 12 月 31 日，，隨訪時(shí)間為1~129 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為 63 個(gè)月；無復(fù)發(fā)生存期隨訪中位時(shí)間 31 個(gè)月(1~129個(gè)月)，復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后 1～50 個(gè)月。分別按照上文所述每 mm2淋巴細(xì)胞和每 100個(gè)淋巴細(xì)胞中 VISTA 陽性表達(dá)閾值確定兩種方法下的 High組、Low組，采用Kaplan-Meier 法計(jì)算 5 年總生存率、無復(fù)發(fā)生存率，Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示：VISTA低表達(dá)組（Low組）的 5年總生存率均明顯高于高表達(dá)組（High組）（P＜0.05）（圖 2A-B）；而兩組間的無復(fù)發(fā)生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05，圖 2C-D）。
【學(xué)位授予單位】：福建醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R735.7

【參考文獻(xiàn)】

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1 陳萬青;鄒小農(nóng);張思維;;中國(guó)肝癌死亡率地理分布分析[J];實(shí)用腫瘤學(xué)雜志;2008年03期

本文編號(hào)：2664892