發(fā)布時間：2020-05-13 21:21

【摘要】：乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤,全球乳腺癌發(fā)病率在21世紀呈現(xiàn)高發(fā)趨勢,尤其在我國位居女性所有腫瘤發(fā)病率之首,乳腺癌已經(jīng)成為當前威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。作為近年來蓬勃發(fā)展的一種無損生物醫(yī)學成像方法,光聲成像具備毫米乃至納米的空間分辨能力,能夠提供解剖、功能、代謝、分子、基因等多尺度的光吸收對比度信息,滿足從細胞器乃至器官的成像需求,在乳腺癌影像診斷中具有廣闊的應用潛力。乳腺早期原位癌階段,癌細胞不斷分泌血管生成因子而產(chǎn)生走行紊亂的新生血管,光聲成像可以利用血紅蛋白這一內源性造影劑對其顯像;同時,癌癥相關因子的出現(xiàn)為制備高靈敏的特異性外源性光聲造影劑提供病理基礎,借助靶向探針能夠對癌癥微轉移路徑進行光聲成像。面向乳腺癌及其轉移,研究跨尺度、多模態(tài)光聲成像方法和系統(tǒng)以及制備具有癌癥靶向性的分子探針,在細胞和組織水平準確識別乳腺癌早期的邊緣尺寸和微轉移路徑,對乳腺癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療意義重大。面向乳腺癌光聲成像的迫切需求,本文研究光聲成像中超聲信號探測、激光照射模式、光聲耦合以及相應重建方法的適用性和可行性。在原位癌早期腫塊的成像定位中需要考慮乳腺半球形幾何結構、光聲信號組織穿透深度、成像速度和空間分辨率;在轉移癌部位如淋巴結或四肢血管、肺、肝臟等部位同樣需要考慮上述指標。在綜合評估現(xiàn)有光聲成像系統(tǒng)中的超聲換能器性能和激光照射模式后,為了實現(xiàn)對乳腺原位和轉移癌的全方位光聲成像,首先提出了環(huán)形掃描成像的雙聚焦虛擬點探測方法、光聲共面結構和改進的反投影重建算法,相比平面換能器,將原始信號信噪比提升16 d B并獲得了近兩倍的空間分辨率增強。隨后以超聲換能器的接收角度和反投影重建算法作為參考,引入超聲空間復合原理,設計了基于線性超聲陣列的合成孔徑方法來全方位觀測乳腺組織和稀疏采樣方法來降低數(shù)據(jù)采集量,采用壓縮感知方法對稀疏采樣獲取的不完備數(shù)據(jù)進行重建,能夠在保持成像質量的前提下采用四倍的稀疏采樣率重建目標。為了獲取更加精確的組織病變信息,引入量化光聲成像方法對光通量和聲速不一致性進行研究,通過光聲信號的光通量和聲速不一致性補償來近似反演組織光學系數(shù)分布。乳腺原發(fā)和轉移部位由皮膚組織、肌肉組織、脂肪體、管竇,以及分布在各組織中的血管、腺體組成,其中光與聲的散射、反射、折射、衰減、光吸收度、聲阻抗以及聲速等隨著組織層面和深度的不同亦呈現(xiàn)出特異性的參數(shù)差異,成為乳腺癌量化光聲成像研究中的重要挑戰(zhàn),尤其是組織中的光通量和聲速不一致性。本文針對組織中的光通量分布和聲速不一致性進行量化,光通量補償后的血管尺寸測量精確度提升~10%,聲速不一致性補償后的光聲圖像中腫瘤探測尺寸增長為37.56%。通過量化方法,能夠獲取生物組織的高分辨精細圖像表征和組織內部詳細構造,精確檢測乳腺組織中血管的信息和腫瘤的邊緣尺寸,進一步推動光聲成像技術在理論和臨床方向的發(fā)展。在光聲成像方法和系統(tǒng)的基礎上,開展乳腺癌光聲成像實驗研究。乳腺癌早期的病變會導致新生血管生成,而血液中的血紅蛋白在生物組織光學吸收窗口的特征光吸收特性使惡性腫瘤能產(chǎn)生明顯的光聲信號,因而采用光聲顯微技術能夠對早期癌變進行連續(xù)無標記監(jiān)測。同時,喪失了正常細胞特性的癌細胞會隨血液循環(huán)或者淋巴系統(tǒng)轉移至其他器官,將外源性光聲造影劑通過生物化學手段進行載體修飾,可以在細胞水平靶向標記癌細胞的癌癥病變因子。借助高靈敏度的特異性靶向探針,即面向人源性乳腺癌細胞的樹形大分子和面向鼠源性乳腺癌細胞的血清蛋白吲哚菁綠自組裝顆粒,利用光聲顯微和光聲斷層成像系統(tǒng)能夠提供明顯增強的密集腫瘤區(qū)域與正常組織間的光聲信號強度對比。重建得到光聲圖像以低強度的良性組織區(qū)域為參照,顯示出高強度的腫瘤組織,進而對乳腺癌的早期始發(fā)病灶和微轉移路徑進行光聲成像診斷。本文從乳腺癌診斷這一應用背景出發(fā),根據(jù)乳腺腫瘤的生成、轉移機理和組織空間結構,針對單陣元和線性陣列超聲換能器的有限觀測角度、全角度觀測產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量過大、組織病變識別方法尚不精確等問題展開研究,分別提出和引入了雙聚焦超聲虛擬點、光聲共面、合成孔徑、稀疏采樣、壓縮感知以及光聲量化方法,重點對單陣元環(huán)形掃描的反投影重建方法進行改進、對線性陣列設計了合理的光聲壓縮感知測量矩陣,進而構建了一種具備稀疏量化概念的跨尺度光聲成像系統(tǒng)。制備了高靈敏度和特異性的靶向光聲探針,利用實驗動物模型來模擬人體乳腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程,對乳腺的原位癌在細胞水平上進行實驗研究;對小鼠乳腺原位癌實現(xiàn)無標記連續(xù)監(jiān)測和轉移瘤實現(xiàn)光聲/超聲雙模態(tài)成像,并對淋巴結、肺部進行了精確的形態(tài)結構定位和邊緣檢測。同時,運用光聲、超聲、熒光多模態(tài)成像的互補優(yōu)勢,來評估潛在腫瘤、良性損傷和正常乳腺的結構和功能信息,對于乳癌診斷具有潛在的臨床意義。
【圖文】：

圖 1-1 乳腺原位癌和轉移癌的發(fā)病機理.Fig.1-1 Pathogenesis of breast cancer in situ and metastatic breast cancer.目前應用于臨床的乳腺影像檢查技術主要包括乳腺 X 線攝影(又稱鉬鈀檢磁共振成像、正電子發(fā)射斷層成像、超聲成像、光學成像、熒光成像等。乳 線攝影是目前診斷乳腺疾病的首選篩查方案，能夠對致密型乳腺提供良好對

組織病變的典型生物醫(yī)學成像模式. (a) 乳腺-X 線攝影照相術[7]. (b振成像[9]. (c) 乳腺癌 B-型超聲成像[11]. (d) 乳腺癌組織彩超成像[1esentative breast cancer imaging. (a) X-ray mammography[7]. (b) Magn[9]. (c) B-mode ultrasound imaging[11]. (d) Color Doppler ultrasound im診斷臨床預實驗中，，隨著乳腺癌分子生物學的發(fā)展，越來病理上能夠對乳腺癌進行特異性成像。光學成像和熒光成子靶向探針的生理病理切片觀察，驗證靶向探針的有效性和構建相應的小鼠動物模型，用實驗動物模型模擬人體乳程，采用熒光成像獲取癌癥信息，對乳腺癌發(fā)生機制進行性實驗是乳腺癌研究的重要方法[13-15]，相應研究成果如圖
【學位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R737.9;TP391.41

【參考文獻】

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本文編號：2662562