【摘要】：乳腺癌作為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤,全球乳腺癌發(fā)病率在21世紀(jì)呈現(xiàn)高發(fā)趨勢(shì),尤其在我國(guó)位居女性所有腫瘤發(fā)病率之首,乳腺癌已經(jīng)成為當(dāng)前威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。作為近年來(lái)蓬勃發(fā)展的一種無(wú)損生物醫(yī)學(xué)成像方法,光聲成像具備毫米乃至納米的空間分辨能力,能夠提供解剖、功能、代謝、分子、基因等多尺度的光吸收對(duì)比度信息,滿足從細(xì)胞器乃至器官的成像需求,在乳腺癌影像診斷中具有廣闊的應(yīng)用潛力。乳腺早期原位癌階段,癌細(xì)胞不斷分泌血管生成因子而產(chǎn)生走行紊亂的新生血管,光聲成像可以利用血紅蛋白這一內(nèi)源性造影劑對(duì)其顯像;同時(shí),癌癥相關(guān)因子的出現(xiàn)為制備高靈敏的特異性外源性光聲造影劑提供病理基礎(chǔ),借助靶向探針能夠?qū)Π┌Y微轉(zhuǎn)移路徑進(jìn)行光聲成像。面向乳腺癌及其轉(zhuǎn)移,研究跨尺度、多模態(tài)光聲成像方法和系統(tǒng)以及制備具有癌癥靶向性的分子探針,在細(xì)胞和組織水平準(zhǔn)確識(shí)別乳腺癌早期的邊緣尺寸和微轉(zhuǎn)移路徑,對(duì)乳腺癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療意義重大。面向乳腺癌光聲成像的迫切需求,本文研究光聲成像中超聲信號(hào)探測(cè)、激光照射模式、光聲耦合以及相應(yīng)重建方法的適用性和可行性。在原位癌早期腫塊的成像定位中需要考慮乳腺半球形幾何結(jié)構(gòu)、光聲信號(hào)組織穿透深度、成像速度和空間分辨率;在轉(zhuǎn)移癌部位如淋巴結(jié)或四肢血管、肺、肝臟等部位同樣需要考慮上述指標(biāo)。在綜合評(píng)估現(xiàn)有光聲成像系統(tǒng)中的超聲換能器性能和激光照射模式后,為了實(shí)現(xiàn)對(duì)乳腺原位和轉(zhuǎn)移癌的全方位光聲成像,首先提出了環(huán)形掃描成像的雙聚焦虛擬點(diǎn)探測(cè)方法、光聲共面結(jié)構(gòu)和改進(jìn)的反投影重建算法,相比平面換能器,將原始信號(hào)信噪比提升16 d B并獲得了近兩倍的空間分辨率增強(qiáng)。隨后以超聲換能器的接收角度和反投影重建算法作為參考,引入超聲空間復(fù)合原理,設(shè)計(jì)了基于線性超聲陣列的合成孔徑方法來(lái)全方位觀測(cè)乳腺組織和稀疏采樣方法來(lái)降低數(shù)據(jù)采集量,采用壓縮感知方法對(duì)稀疏采樣獲取的不完備數(shù)據(jù)進(jìn)行重建,能夠在保持成像質(zhì)量的前提下采用四倍的稀疏采樣率重建目標(biāo)。為了獲取更加精確的組織病變信息,引入量化光聲成像方法對(duì)光通量和聲速不一致性進(jìn)行研究,通過(guò)光聲信號(hào)的光通量和聲速不一致性補(bǔ)償來(lái)近似反演組織光學(xué)系數(shù)分布。乳腺原發(fā)和轉(zhuǎn)移部位由皮膚組織、肌肉組織、脂肪體、管竇,以及分布在各組織中的血管、腺體組成,其中光與聲的散射、反射、折射、衰減、光吸收度、聲阻抗以及聲速等隨著組織層面和深度的不同亦呈現(xiàn)出特異性的參數(shù)差異,成為乳腺癌量化光聲成像研究中的重要挑戰(zhàn),尤其是組織中的光通量和聲速不一致性。本文針對(duì)組織中的光通量分布和聲速不一致性進(jìn)行量化,光通量補(bǔ)償后的血管尺寸測(cè)量精確度提升~10%,聲速不一致性補(bǔ)償后的光聲圖像中腫瘤探測(cè)尺寸增長(zhǎng)為37.56%。通過(guò)量化方法,能夠獲取生物組織的高分辨精細(xì)圖像表征和組織內(nèi)部詳細(xì)構(gòu)造,精確檢測(cè)乳腺組織中血管的信息和腫瘤的邊緣尺寸,進(jìn)一步推動(dòng)光聲成像技術(shù)在理論和臨床方向的發(fā)展。在光聲成像方法和系統(tǒng)的基礎(chǔ)上,開(kāi)展乳腺癌光聲成像實(shí)驗(yàn)研究。乳腺癌早期的病變會(huì)導(dǎo)致新生血管生成,而血液中的血紅蛋白在生物組織光學(xué)吸收窗口的特征光吸收特性使惡性腫瘤能產(chǎn)生明顯的光聲信號(hào),因而采用光聲顯微技術(shù)能夠?qū)υ缙诎┳冞M(jìn)行連續(xù)無(wú)標(biāo)記監(jiān)測(cè)。同時(shí),喪失了正常細(xì)胞特性的癌細(xì)胞會(huì)隨血液循環(huán)或者淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至其他器官,將外源性光聲造影劑通過(guò)生物化學(xué)手段進(jìn)行載體修飾,可以在細(xì)胞水平靶向標(biāo)記癌細(xì)胞的癌癥病變因子。借助高靈敏度的特異性靶向探針,即面向人源性乳腺癌細(xì)胞的樹(shù)形大分子和面向鼠源性乳腺癌細(xì)胞的血清蛋白吲哚菁綠自組裝顆粒,利用光聲顯微和光聲斷層成像系統(tǒng)能夠提供明顯增強(qiáng)的密集腫瘤區(qū)域與正常組織間的光聲信號(hào)強(qiáng)度對(duì)比。重建得到光聲圖像以低強(qiáng)度的良性組織區(qū)域?yàn)閰⒄?顯示出高強(qiáng)度的腫瘤組織,進(jìn)而對(duì)乳腺癌的早期始發(fā)病灶和微轉(zhuǎn)移路徑進(jìn)行光聲成像診斷。本文從乳腺癌診斷這一應(yīng)用背景出發(fā),根據(jù)乳腺腫瘤的生成、轉(zhuǎn)移機(jī)理和組織空間結(jié)構(gòu),針對(duì)單陣元和線性陣列超聲換能器的有限觀測(cè)角度、全角度觀測(cè)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量過(guò)大、組織病變識(shí)別方法尚不精確等問(wèn)題展開(kāi)研究,分別提出和引入了雙聚焦超聲虛擬點(diǎn)、光聲共面、合成孔徑、稀疏采樣、壓縮感知以及光聲量化方法,重點(diǎn)對(duì)單陣元環(huán)形掃描的反投影重建方法進(jìn)行改進(jìn)、對(duì)線性陣列設(shè)計(jì)了合理的光聲壓縮感知測(cè)量矩陣,進(jìn)而構(gòu)建了一種具備稀疏量化概念的跨尺度光聲成像系統(tǒng)。制備了高靈敏度和特異性的靶向光聲探針,利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型來(lái)模擬人體乳腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程,對(duì)乳腺的原位癌在細(xì)胞水平上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究;對(duì)小鼠乳腺原位癌實(shí)現(xiàn)無(wú)標(biāo)記連續(xù)監(jiān)測(cè)和轉(zhuǎn)移瘤實(shí)現(xiàn)光聲/超聲雙模態(tài)成像,并對(duì)淋巴結(jié)、肺部進(jìn)行了精確的形態(tài)結(jié)構(gòu)定位和邊緣檢測(cè)。同時(shí),運(yùn)用光聲、超聲、熒光多模態(tài)成像的互補(bǔ)優(yōu)勢(shì),來(lái)評(píng)估潛在腫瘤、良性損傷和正常乳腺的結(jié)構(gòu)和功能信息,對(duì)于乳癌診斷具有潛在的臨床意義。
【圖文】：

圖 1-1 乳腺原位癌和轉(zhuǎn)移癌的發(fā)病機(jī)理.Fig.1-1 Pathogenesis of breast cancer in situ and metastatic breast cancer.目前應(yīng)用于臨床的乳腺影像檢查技術(shù)主要包括乳腺 X 線攝影(又稱鉬鈀檢磁共振成像、正電子發(fā)射斷層成像、超聲成像、光學(xué)成像、熒光成像等。乳 線攝影是目前診斷乳腺疾病的首選篩查方案，能夠?qū)χ旅苄腿橄偬峁┝己脤?duì)

組織病變的典型生物醫(yī)學(xué)成像模式. (a) 乳腺-X 線攝影照相術(shù)[7]. (b振成像[9]. (c) 乳腺癌 B-型超聲成像[11]. (d) 乳腺癌組織彩超成像[1esentative breast cancer imaging. (a) X-ray mammography[7]. (b) Magn[9]. (c) B-mode ultrasound imaging[11]. (d) Color Doppler ultrasound im診斷臨床預(yù)實(shí)驗(yàn)中，，隨著乳腺癌分子生物學(xué)的發(fā)展，越來(lái)病理上能夠?qū)θ橄侔┻M(jìn)行特異性成像。光學(xué)成像和熒光成子靶向探針的生理病理切片觀察，驗(yàn)證靶向探針的有效性和構(gòu)建相應(yīng)的小鼠動(dòng)物模型，用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型模擬人體乳程，采用熒光成像獲取癌癥信息，對(duì)乳腺癌發(fā)生機(jī)制進(jìn)行性實(shí)驗(yàn)是乳腺癌研究的重要方法[13-15]，相應(yīng)研究成果如圖
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R737.9;TP391.41

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2662562