【摘要】：研究背景:泌尿系統(tǒng)腫瘤中最常見(jiàn)的就是膀胱癌,主要是指膀胱黏膜細(xì)胞發(fā)生癌變,其中尿路上皮發(fā)生癌變(即臨床常說(shuō)的移行細(xì)胞癌)最為常見(jiàn)。膀胱癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷升高,在我國(guó)其已經(jīng)成為泌尿系統(tǒng)內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤,并且其病死率呈每年逐步升高趨勢(shì)。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)男性膀胱癌的發(fā)病率高出女性2-3倍之多,在中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率排行中,男性群體中膀胱癌發(fā)病率位于第8位,而女性排行則為第12位。臨床研究發(fā)現(xiàn),按照膀胱癌浸潤(rùn)程度劃分,淺表性膀胱癌在臨床極為常見(jiàn)。淺表性膀胱癌臨床又將其稱(chēng)為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC),而非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌現(xiàn)有的一線臨床治療方法中,經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)是最常用的治療方法之一,而早期手術(shù)被認(rèn)為是膀胱癌預(yù)后效果的關(guān)鍵影響因素。早期手術(shù)雖然能夠術(shù)切除大部分癌細(xì)胞,但是術(shù)后復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)患者惡性程度上升等均已經(jīng)稱(chēng)為膀胱癌致死的重要因素,因此早期手術(shù)后進(jìn)行輔助抗癌就顯得極為重要。膀胱內(nèi)藥物灌注免疫治療在淺表性膀胱癌的治療中已經(jīng)被廣泛認(rèn)可,早期手術(shù)后輔以膀胱灌注化療被認(rèn)為不僅能夠有效降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),而且能夠有效提升預(yù)后效果和生存率,但是目前仍有超過(guò)60%的癌癥患者術(shù)后復(fù)發(fā)�？ń槊�(Bacillus Calmette Guérin,BCG)膀胱灌注作為目前臨床治療淺表性膀胱癌一線免疫治療方案,是膀胱癌輔助抗癌金標(biāo)準(zhǔn)療法之一,被認(rèn)為是灌注化療失敗后最有效的方法,但仍有30-45%病人對(duì)BCG治療無(wú)反應(yīng),20%患者不能耐受其毒副作用。而且仍有一定比例病人不能耐受其毒副作用如出血性膀胱炎、造血和免疫功能抑制等,嚴(yán)重降低患者日常生活的質(zhì)量。因此,改善BCG抗癌療效、降低毒副作用是目前膀胱癌灌注治療研究的熱點(diǎn)。BCG聯(lián)合化療藥物是目前可應(yīng)用于臨床的方法,效果與BCG單獨(dú)應(yīng)用的效果更具優(yōu)勢(shì),而且有利于降低BCG有效治療所需劑量。三氧化二砷(縮寫(xiě)為As2O3,即ATO)作為我國(guó)中醫(yī)藥體系中傳統(tǒng)治療藥物——砒霜最重要的藥物成分,能夠有效治療包括梅毒、結(jié)核、癌癥等多種疾病,臨床上歷史悠久,上個(gè)世紀(jì)90年代我國(guó)科研工作者發(fā)現(xiàn)其能夠靶向性治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)并取得了突出的療效,自此三氧化二砷的抗腫瘤活性引起了世界性的關(guān)注。在1999年,中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(即SFDA)就已經(jīng)審核通過(guò)了ATO注射液的生產(chǎn)申請(qǐng),并允許其在臨床治療中應(yīng)用,而美國(guó)食品與藥物管理局相繼在2000年通過(guò)了關(guān)于ATO注射液在美國(guó)上市的申請(qǐng),將其批準(zhǔn)成為復(fù)發(fā)/難治性APL治療的二線藥物。三氧化二砷對(duì)血液系統(tǒng)疾病療效顯著,通過(guò)觀察分析ATO應(yīng)用到血液系統(tǒng)腫瘤患者之后的效果發(fā)現(xiàn),使用ATO之后血液系統(tǒng)腫瘤治療效果(完全緩解率)、遠(yuǎn)期生存率等顯著提高,且復(fù)發(fā)率明顯下降、不良反應(yīng)明顯減輕,并且其并會(huì)與所用的其他化療藥物發(fā)生交叉耐藥的現(xiàn)象。近年來(lái),在實(shí)體腫瘤的臨床治療中,ATO的應(yīng)用范圍不斷拓展,肺癌,乳腺癌,胃癌,前列腺癌,結(jié)腸癌,卵巢癌;肝癌等諸多實(shí)體腫瘤中均有其研究報(bào)道所查。目前諸多體內(nèi)外相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明ATO作為腫瘤治療藥物,對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡具有選擇性誘導(dǎo)作用,而且能夠不影響正常細(xì)胞的凋亡過(guò)程及抗腫瘤血管生成作用。但ATO的抗腫瘤作用具有明顯的劑量和時(shí)間依賴(lài)特性,ATO治療窗比較窄,大劑量ATO對(duì)正常細(xì)胞有明顯的毒性作用,因此有效的給藥途徑和用藥劑量是決定ATO臨床療效的關(guān)鍵。選擇較低且有效的藥物濃度,在保證抗腫瘤療效的同時(shí)減少副作用是臨床用藥的基本原則。連接蛋白(Connexin,Cxs)有趨同的基本架構(gòu),具體結(jié)構(gòu)的組成成分同時(shí)含有疏水跨膜片段(共4個(gè))和親水段,其中親水段的位置在胞內(nèi)環(huán)(1個(gè))與胞外環(huán)(2個(gè),組成成分均是6個(gè)保守性半胱氨酸殘基)之間,而蛋白羧基末端、氨基末端全部存在于胞質(zhì)之內(nèi)。Cxs具有多種不同形式的羧基末端,是公認(rèn)的關(guān)鍵部位,并在蛋白間相互作用過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的調(diào)節(jié)作用。細(xì)胞縫隙連接(Gap junction,GJs)是由兩個(gè)細(xì)胞縫隙連接蛋白六聚體互相對(duì)接形成的跨膜通道結(jié)構(gòu),在細(xì)胞表面還存在著許多未配對(duì)的半通道,與細(xì)胞縫隙連接有著相似的通透特性。細(xì)胞縫隙連接蛋白的半通道允許細(xì)胞交換分子量為1000D以下的離子、代謝產(chǎn)物、離子(K~+、Ca~(2+))、白介素(IL-6、IL-10)和其他第二信使(cAMP、GSH、cGMP、NO和IP_3等),大分子則不允許通過(guò)(小RNAs除外),在溝通細(xì)胞間及細(xì)胞與基質(zhì)間信息,調(diào)控細(xì)胞代謝,增殖分化中發(fā)揮重要作用,已經(jīng)有超過(guò)20種細(xì)胞縫隙連接蛋白被鑒定,幾乎所有其它類(lèi)型的細(xì)胞都有GJs的存在,除外骨骼肌、成熟的紅細(xì)胞及精子,組織表達(dá)分布最廣與腫瘤的關(guān)系最密切的是Cx43,在多種惡性腫瘤細(xì)胞中Cx43的表達(dá)下調(diào)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移有關(guān)。在膀胱癌組織中的研究證實(shí),腫瘤病灶周?chē)恼０螂捉M織,其細(xì)胞內(nèi)的Cx43蛋白多表現(xiàn)出高水平表達(dá)狀態(tài),在膀胱尿路上皮癌細(xì)胞中低表達(dá)。Cx43的基因突變極少見(jiàn),其表達(dá)及功能的調(diào)控主要在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平進(jìn)行。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ATO可能通過(guò)調(diào)節(jié)CX43表達(dá)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),但是由于目前相關(guān)機(jī)制以及ATO聯(lián)合BCG抗腫瘤效應(yīng)、機(jī)制的研究仍屬于空白。研發(fā)新型膀胱癌治療藥物不僅需要進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)研究,而且需要進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒⒉⑦M(jìn)一步證實(shí)其對(duì)機(jī)體的有效性和安全性。現(xiàn)今醫(yī)療研究中,膀胱癌的體外模型建立方法中最常用的就是向體內(nèi)輸注人膀胱癌細(xì)胞,該方法建立的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒粌H能夠用于膀胱癌發(fā)生機(jī)制的各項(xiàng)研究中,而且能夠初步評(píng)價(jià)抗膀胱癌治療藥物在體內(nèi)應(yīng)用的效果和安全性。體外動(dòng)物模型建立的優(yōu)勢(shì)在于實(shí)驗(yàn)條件具有可控制性、操作方便、實(shí)驗(yàn)耗時(shí)較短,而且研發(fā)費(fèi)用極為低廉;但是其缺點(diǎn)也極為明確,目前所用的膀胱癌細(xì)胞系其腫瘤細(xì)胞種類(lèi)單一,并且均在體外生長(zhǎng),在生長(zhǎng)方式、生長(zhǎng)微環(huán)境、細(xì)胞構(gòu)成種類(lèi)方面不能夠與人體膀胱癌細(xì)胞完全一致,因此其無(wú)法完全模擬人體膀胱癌組織發(fā)生病變特點(diǎn),無(wú)法代表化療藥物毒副反應(yīng),由此可見(jiàn),單純體外研究成果并不能夠完全反應(yīng)化療藥物在體內(nèi)作用的有效性、安全性,建立體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮u(píng)價(jià)化療藥物治療惡性腫瘤可行性是極為必要的。雖然目前惡性腫瘤動(dòng)物模型建立過(guò)程可供選擇的動(dòng)物種類(lèi)較多,但是最常用的動(dòng)物種類(lèi)仍然是小鼠或者裸小鼠,主要原因在于鼠類(lèi)體型較小、繁殖時(shí)間短、遺傳基因與人類(lèi)有清晰的同源性、且生理生化代謝過(guò)程特點(diǎn)與人類(lèi)高度相似,因此,相較于其他種類(lèi)動(dòng)物模型,裸小鼠惡性腫瘤模型能更好論證化療藥物可行性、有效性和安全性,并能夠初步反應(yīng)出藥物體內(nèi)代謝過(guò)程和動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),因此,在膀胱癌新藥研發(fā)中進(jìn)行動(dòng)物在體實(shí)驗(yàn)是必須的。鑒于此,本研究將利用人膀胱癌細(xì)胞系BIU-87、T24、5637等膀胱癌細(xì)胞株先設(shè)計(jì)特定的與臨床極其相關(guān)的體外實(shí)驗(yàn)體系,隨后建立膀胱癌異位移植瘤裸小鼠動(dòng)物模型,通過(guò)體外細(xì)胞層次研究、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在體實(shí)驗(yàn)研究?jī)蓚�(gè)層次綜合分析三氧化二砷成為膀胱癌灌注化療藥物的可行性,通過(guò)體內(nèi)、體外充分論證其藥物治療的有效性、安全性,為臨床應(yīng)用三氧化二砷治療膀胱癌奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),為臨床推廣中醫(yī)藥抗腫瘤治療奠定科學(xué)而堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。本實(shí)驗(yàn)的主要目的是:(1)體外培養(yǎng)人膀胱癌細(xì)胞系BIU-87、T24、5637等膀胱癌細(xì)胞特定的體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn),通過(guò)多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)及手段,確立膀胱癌模型建立方法(2)體外培養(yǎng)人膀胱癌細(xì)胞系,通過(guò)給予不同濃度的ATO,模擬ATO不同給藥劑量對(duì)于腫瘤細(xì)胞增殖的影響,同時(shí)通過(guò)從細(xì)胞和分子層面針對(duì)三氧化二砷影響縫隙連接蛋白43與抗腫瘤作用的關(guān)系進(jìn)行探討。(3)膀胱癌皮下移植瘤小鼠模型建立過(guò)程中,選取的膀胱癌細(xì)胞種類(lèi)為5637,細(xì)胞注射方式為皮下注射,通過(guò)腹腔注射不同藥物的方法,分析干預(yù)方法對(duì)于腫瘤細(xì)胞的影響,初步分析ATO聯(lián)合BCG膀胱灌注治療膀胱癌移植瘤的效果和可能的抗腫瘤效應(yīng)作用機(jī)制。方法:將NBT-II膀胱癌細(xì)胞株、BIU-87型膀胱癌細(xì)胞株、5637型膀胱癌細(xì)胞株、T24膀胱癌細(xì)胞株以及PBS細(xì)胞株進(jìn)行體外傳代培養(yǎng)于含有10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中,細(xì)胞體外培養(yǎng)進(jìn)入對(duì)數(shù)生長(zhǎng)階段之后,利用專(zhuān)用細(xì)胞平體外培養(yǎng)基對(duì)目標(biāo)細(xì)胞進(jìn)行重懸,調(diào)整細(xì)胞濃度,分別注射到Balb/c雌裸小鼠體內(nèi),根據(jù)所注射細(xì)胞的不同,將小鼠分為5組,分組結(jié)果為5637組、NBT-II組、BIU-87組、T24組以及PBS組,觀察分析小鼠皮下腫瘤形成和生長(zhǎng)情況,確定膀胱癌建模細(xì)胞種類(lèi),為體內(nèi)實(shí)驗(yàn)建模奠定基礎(chǔ)。1、利用5637膀胱癌細(xì)胞株建立模擬臨床膀胱癌術(shù)后膀胱灌注化療藥物的體外實(shí)驗(yàn)體系,根據(jù)干預(yù)方法的不同分為6組,依次為正常培養(yǎng)組(實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未添加任何對(duì)細(xì)胞有影響的干預(yù)措施)、5μmol/L組(As2O3應(yīng)用劑量為5μmol/L)、10μmol/L組(As2O3應(yīng)用劑量為10μmol/L);、15μmol/L組(As2O3應(yīng)用劑量為15μmol/L)、20μmol/L組(As2O3應(yīng)用劑量為20μmol/L)、25μmol/組(As2O3應(yīng)用劑量為25μmol/L),在完成細(xì)胞體外藥物干預(yù)之后,在干預(yù)的24h、48h分別完成細(xì)胞增殖情檢測(cè)況,同時(shí)對(duì)不同干預(yù)方法的各組的蛋白表達(dá)水平予以測(cè)定,其中蛋白檢測(cè)指標(biāo)包括Cx43、Nrf2、JNK、JNK-1,檢測(cè)方法是western blot,基因檢測(cè)指標(biāo)是Cx43,檢測(cè)方法是PCR法,采用CCK-8檢測(cè)膀胱癌細(xì)胞存活率、應(yīng)用流式細(xì)胞技術(shù)觀察ATO對(duì)細(xì)胞凋亡情況的影響,從分子水平、基因水平對(duì)三氧化二砷對(duì)縫隙連接蛋白43及半通道的作用與抗膀胱癌作用的內(nèi)在分子機(jī)制進(jìn)行檢測(cè)和分析,檢測(cè)Cx43表達(dá)改變。2、選取5637作為膀胱癌動(dòng)物模型建立的細(xì)胞株經(jīng)皮下注射癌細(xì)胞并成功建立移植瘤模型之后,當(dāng)平均腫瘤體積達(dá)100mm~3~150mm~3大小時(shí),依據(jù)瘤體積、裸鼠體重,遵循均衡隨機(jī)原則,將模型鼠平均分為為4組,每組中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型均為9只,各組小鼠的腫瘤體積等差異均未超過(guò)均值的10%,并且按以下方案^u始給藥:(1)三氧化二砷組:給予As2O3 10mg/kg;(2)Gap26組,Gap26阻滯后給予As2O310mg/kg;(3)空白對(duì)照組,不添加藥物及阻滯劑,僅給予0.9%NaCl;(4)聯(lián)合組,As2O3 10mg/kg+卡介苗(BCG)100g,連續(xù)干預(yù)10天,觀察記錄干預(yù)前后各組分別處理小鼠,觀察對(duì)比瘤積和瘤重變化,同時(shí)各組移植瘤小鼠Cx43表達(dá)水平進(jìn)行測(cè)定,從分子水平對(duì)As_2O_3與BCG對(duì)縫隙連接蛋白43的作用與抗膀胱癌作用的內(nèi)在分子機(jī)制進(jìn)行檢測(cè)和分析。3、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)軟件(SPSS 13.0)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類(lèi)、整理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,其中在分析不同阻滯劑在不同處理時(shí)間下對(duì)Cx43,p-Cx43總蛋白的影響需要行析因分析。對(duì)時(shí)間、阻滯劑單獨(dú)效應(yīng)等資料進(jìn)行分析時(shí)則需用單因素方差分析,如果數(shù)據(jù)的方差不齊時(shí),則需要以welch校正法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行校正,方差不齊數(shù)據(jù)的分析方法為DunnettT3法。滿足方差齊性條件的數(shù)據(jù)在分析時(shí),按照均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)形式將數(shù)據(jù)表示后,多組間兩兩比較的方法是LSD法,多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA),等級(jí)資料均以非參數(shù)檢驗(yàn)(Independent Samples Test)完成,顯著性評(píng)價(jià)水準(zhǔn)是a=0.05,P0.05認(rèn)為有顯著性。結(jié)果:1、BIU-87組、5637組、NBT-II組和T24組在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中各組裸鼠狀態(tài)好,體重?zé)o明顯下降,無(wú)提前死亡小鼠出現(xiàn),實(shí)驗(yàn)中全部所用小鼠在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中并無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)顯現(xiàn),均飲食排便正常。在注射相同濃度細(xì)胞懸液的情況下,按腫瘤體積大于0.1cm~3為成瘤標(biāo)準(zhǔn),NBT-II組出瘤率最高,其次為5637組,各組裸鼠的膀胱癌出瘤率存在明顯差異(P0.05);裸鼠皮下移植性膀胱癌模型裸鼠體重隨著時(shí)間變化而體重明顯改變(P0.05),NBT-II組和5637組在腫瘤體積、腫瘤重量以及增長(zhǎng)速度方面并無(wú)明顯差異(P0.05)。2、CCK-8方法顯示As2O3處理膀胱癌細(xì)胞在濃度10umol/LAs2O3即可產(chǎn)生明顯抑制增殖效果,且As2O3抑制效果呈明顯濃度依賴(lài)效應(yīng)關(guān)系,LD50約為20umol/L;Western Blot對(duì)蛋白定量分析顯示:和對(duì)照組定量分析結(jié)果比較,處理12h后,As2O3對(duì)Cx43、Nrf2、JNK及JNK-1蛋白表達(dá)都有明顯的上調(diào),隨著藥物劑量增加而增加,不同As2O3處理間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3、在給藥之前,各組裸鼠瘤積未見(jiàn)無(wú)顯著性差異(P0.05),應(yīng)用藥物干預(yù)之后,As2O3組、聯(lián)合組裸鼠的瘤積、瘤重均出現(xiàn)大幅下降,與本組給藥治療前比較,數(shù)據(jù)有顯著性變化(P0.05);而且在經(jīng)過(guò)藥物治療后,聯(lián)合組瘤積、瘤重相較于其他各組,均處于顯著低水平(P0.05),且As2O3組的瘤積和瘤重顯著低于Gap26組和對(duì)照組,組間相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);聯(lián)合組、As2O3組瘤在體內(nèi)均有大量壞死組織出現(xiàn),且殘存活性細(xì)胞的核分裂現(xiàn)象減少,部分區(qū)域可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞無(wú)一不出現(xiàn)壞死、消失,而且在細(xì)胞內(nèi)部,棕黃色顆粒多見(jiàn)且大量沉著,細(xì)胞染色結(jié)果大部分是陽(yáng)性;Gap 26組腫瘤細(xì)胞壞死不明顯,大部分腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)旺盛,黃色顆粒沉著很少,細(xì)胞染色多為弱陽(yáng)性,空白對(duì)照組的癌細(xì)胞表現(xiàn)促快速生長(zhǎng)趨勢(shì),核分裂多見(jiàn),黃色顆粒沉著極為稀少,組間CX43水平差異顯著(P0.05)。結(jié)論:人膀胱癌T-24、BIU-87、5637細(xì)胞在成瘤率方面具有明顯差異,在建立膀胱癌模型過(guò)程中應(yīng)選用成瘤較高、穩(wěn)定性較好、且為人源性的5637細(xì)胞進(jìn)行模型建立。體外實(shí)驗(yàn)體系中,低濃度的三氧化二砷即可以有效抑制生長(zhǎng),并使縫隙鏈接蛋白43表達(dá)上調(diào),而且三氧化二砷抑制效果具有明顯的時(shí)間和劑量依賴(lài)性,使用半通道特異性阻滯劑后三氧化二砷抗腫瘤效用明顯減低,提示三氧化二砷抗腫瘤作用與半通道開(kāi)放有關(guān)。三氧化二砷與BCG合用能夠明顯上調(diào)縫隙鏈接蛋白表達(dá),抑制裸小鼠皮下膀胱癌細(xì)胞移植瘤的生長(zhǎng),其效果明顯優(yōu)于三氧化二砷單獨(dú)使用。綜上所述,本課題立足于臨床治療效果,從體外實(shí)驗(yàn)、在體實(shí)驗(yàn)兩種不同實(shí)驗(yàn)體系分別揭示了中藥砒霜主要成分——三氧化二砷的抗腫瘤效果,初步明確了其成為膀胱癌術(shù)后新型輔助治療藥物的可行性、有效性、安全性,在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域初步明確了三氧化二砷具有重要抗腫瘤治療應(yīng)用價(jià)值。
【圖文】：

MAPK信號(hào)通路Figure1MAPKsignalpathway

2 結(jié)果2.1 各組小鼠成活情況實(shí)驗(yàn)過(guò)程中各組裸鼠狀態(tài)好，體重?zé)o明顯下降，無(wú)明顯并發(fā)癥，無(wú)提前死亡小鼠出現(xiàn)，且實(shí)驗(yàn)中全部入選小鼠并沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，進(jìn)水、飲食、二便均無(wú)異常。2.2 在相同條件不同膀胱癌細(xì)胞出瘤率比較在每組注射相同濃度細(xì)胞懸液的情況下，按腫瘤體積大于 0.1cm3為成瘤標(biāo)準(zhǔn)，NBT-II 組出瘤率最高，在其腹部可見(jiàn)明顯腫瘤突出形成（圖 2），其次為 5637 組（圖3），而其他三組幾乎未見(jiàn)成功出瘤，，各組裸鼠的膀胱癌出瘤率存在明顯差異（P<0.05）。見(jiàn)表 1。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R737.14

【參考文獻(xiàn)】

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4 遲強(qiáng);王志勇;劉英;彭偉彬;宋殿賓;周逢海;王養(yǎng)民;;轉(zhuǎn)染Cx43基因?qū)θ税螂啄[瘤細(xì)胞縫隙連接通訊及其生長(zhǎng)變化的研究[J];實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志;2015年04期

5 汪靈芝;彭建新;陶亮;黃煥森;;縫隙連接蛋白43組成的縫隙連接對(duì)依托泊苷抗腫瘤作用的影響[J];中國(guó)癌癥雜志;2015年01期

6 白云金;李金洪;魏強(qiáng);韓平;;膀胱癌病因?qū)W研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代泌尿外科雜志;2014年10期

7 朱蕾;隋華;鄧皖利;;信號(hào)通路調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化參與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制[J];國(guó)際腫瘤學(xué)雜志;2014年03期

8 王周順;姚曉騰;荊國(guó)杰;;縫隙連接蛋白43與腦水腫的研究進(jìn)展[J];海南醫(yī)學(xué);2014年01期

9 王仁君;蘇紀(jì)平;;膜受體內(nèi)化的途徑及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展[J];廣東醫(yī)學(xué);2013年20期

10 嚴(yán)劍;洪濤;;縫隙連接蛋白Cx43磷酸化的研究進(jìn)展[J];醫(yī)學(xué)綜述;2013年19期

本文編號(hào)：2654892