HSPA13調(diào)控TNFα誘導(dǎo)的NF-κB激活及程序性死亡響應(yīng)
【圖文】:
代的重要作用。而TNFa發(fā)揮功能多效性的分子基礎(chǔ)是其能夠在細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)形成不逡逑同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體,包括復(fù)合體I和復(fù)合體na/b[7'8]。逡逑如圖1.2所示,TNFR1與TNFa結(jié)合后,寡聚形成同源三聚體,進(jìn)而引起胞內(nèi)結(jié)逡逑構(gòu)域的構(gòu)象變化,暴露出其死亡結(jié)構(gòu)域(Death邋Domain,邋DD),并迅速招募到第逡逑一個(gè)接頭蛋白邐TRADD邋(TNFR1-associated邋death邋domain邋protein)【9]。隨后逡逑TRADD作為構(gòu)架蛋白,,招募到更多的信號(hào)分子,包括RIP邋1邋(邋receptor-interacting逡逑protein邋kinase)邋[10]、TRAF2/5邋(TNF邋receptor—associated邋factor邋2)邋[11],在細(xì)胞膜內(nèi)逡逑膜月旨筏結(jié)構(gòu)上組裝形成復(fù)合體I邋(membrane-associated邋complex邋I)。其中,TRAF2逡逑具有一個(gè)RING邋(really邋interesting邋new邋gene)結(jié)構(gòu)域,是一個(gè)E3泛素連接酶,它可逡逑以招募cIAPl/2邋(cellular邋inhibitor邋of邋apoptosis)。cIAP邋1/2邋同樣也是E3泛素連接酶,逡逑靜息狀態(tài)下會(huì)發(fā)生自我泛素化,形成K48多聚泛素鏈修飾,進(jìn)而被蛋白酶體識(shí)別并逡逑降解。但在TNFa刺激下TRAF2催化cIAP邋1/2分子內(nèi)部的RING結(jié)構(gòu)域發(fā)生泛素化修逡逑飾
NF-kB邋nuclear邋translocation邐activation逡逑圖1.2邋TNFoc誘導(dǎo)復(fù)合體I組裝示意圖逡逑1.2.2復(fù)合體Ila逡逑根據(jù)細(xì)胞所處內(nèi)外環(huán)境的不同,長(zhǎng)時(shí)間的TNFoc處理,導(dǎo)致復(fù)合體I解離,逡逑TRADD、RIP1、TRAF2等從細(xì)胞膜上脫落,進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。其中TRADD和RIP1逡逑進(jìn)一步招募邋FADD邋(Fas-associated邋death邋domain邋protein)、proeaspase-8,起始組裝逡逑復(fù)合體Ila,也叫死亡引發(fā)信號(hào)復(fù)合體(death邋initiating邋signaling邋complex,邋DISC)逡逑[19-2Q]。而這過程中,無活性的caspase-8前體被切割活化,從而促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。逡逑但是細(xì)胞內(nèi)存在caspase-8無催化活性的類似物——c-FLIP邋(cellular邋FLIC邋E-like逡逑inhibitory邋protein),該蛋白可以競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入復(fù)合體Ila從而抑制caspase-8的活化[21]。逡逑值得注意的是,復(fù)合體Ila誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡依賴于RIP1的激酶活性,抑制劑處理逡逑或者激酶活性缺失突變都會(huì)影響RIP1介導(dǎo)的凋亡[22]
【學(xué)位授予單位】:浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】:博士
【學(xué)位授予年份】:2018
【分類號(hào)】:R730.2
【相似文獻(xiàn)】
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本文編號(hào):2654636
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