天堂国产午夜亚洲专区-少妇人妻综合久久蜜臀-国产成人户外露出视频在线-国产91传媒一区二区三区

當(dāng)前位置:主頁(yè) > 醫(yī)學(xué)論文 > 腫瘤論文 >

HSPA13調(diào)控TNFα誘導(dǎo)的NF-κB激活及程序性死亡響應(yīng)

發(fā)布時(shí)間:2020-05-08 12:11
【摘要】:腫瘤壞死因子α(TNFαα)是多效應(yīng)的細(xì)胞因子,在機(jī)體免疫防御、組織損傷以及癌癥發(fā)生等過程中具有重要作用。通過誘導(dǎo)不同的信號(hào)復(fù)合體,TNFα可以啟動(dòng)截然不同的細(xì)胞應(yīng)答:介導(dǎo)NF-κB激活從而抑制凋亡、促進(jìn)炎癥發(fā)生;亦或誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生程序性死亡(包括凋亡及壞死)。而RIP1作為TNFα信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的核心效應(yīng)蛋白,在決定細(xì)胞命運(yùn)中起到了“分子開關(guān)”的作用:K63泛素鏈修飾的RIP1可作為信號(hào)平臺(tái)激活NF-κB信號(hào)通路;而RIP1的激酶激活可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡及壞死。然而,RIPI是如何在兩個(gè)截然相反的細(xì)胞命運(yùn)中做出選擇的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。本研究中,我們利用質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的RIP1結(jié)合蛋白——HSPA13(heat shock protein family A member 13)。在HT29細(xì)胞系、Jurkat細(xì)胞系中,敲除HSPA13顯著降低TNFα介導(dǎo)的NF-κB激活,而在此基礎(chǔ)上回補(bǔ)HSPA13則可以重塑NF-κB的響應(yīng)。另一方面,HSPA13的缺失明顯增加了細(xì)胞對(duì)凋亡以及程序性壞死的敏感性。同時(shí),HSPA13促進(jìn)炎癥響應(yīng),維持細(xì)胞存活的功能也在斑馬魚模型中得到了證實(shí)。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),HSPA13是TNFR1活化后招募的調(diào)控蛋白,可以選擇性結(jié)合TNFR1和RIP1,并促進(jìn)RIP1在復(fù)合體Ⅰ中的K63泛素鏈修飾,進(jìn)而增強(qiáng)復(fù)合體Ⅰ的穩(wěn)定性;同時(shí)HSPA13可以抑制RIP1從復(fù)合體Ⅰ中脫離,阻斷RIP1的胞質(zhì)活化以及復(fù)合體Ⅱa/b的組裝。另外,HSPA13不影響RIP1非依賴的NF-κB及凋亡響應(yīng),同時(shí)也不參與調(diào)節(jié)IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB激活。這些結(jié)果表明HSPA13能夠特異性地調(diào)節(jié)TNFR1和RIP1介導(dǎo)的TNFα信號(hào)激活。綜上所述,本研究揭示了HSPA13作為復(fù)合體Ⅰ中關(guān)鍵蛋白特異性地調(diào)控TNFα信號(hào)的具體機(jī)制。HSPA13通過上調(diào)NF-κB信號(hào)和同時(shí)抑制程序性死亡,在體內(nèi)以及體外都具有促進(jìn)存活以及炎癥響應(yīng)的功能。
【圖文】:

示意圖,示意圖,泛素,泛素化


代的重要作用。而TNFa發(fā)揮功能多效性的分子基礎(chǔ)是其能夠在細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)形成不逡逑同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體,包括復(fù)合體I和復(fù)合體na/b[7'8]。逡逑如圖1.2所示,TNFR1與TNFa結(jié)合后,寡聚形成同源三聚體,進(jìn)而引起胞內(nèi)結(jié)逡逑構(gòu)域的構(gòu)象變化,暴露出其死亡結(jié)構(gòu)域(Death邋Domain,邋DD),并迅速招募到第逡逑一個(gè)接頭蛋白邐TRADD邋(TNFR1-associated邋death邋domain邋protein)【9]。隨后逡逑TRADD作為構(gòu)架蛋白,,招募到更多的信號(hào)分子,包括RIP邋1邋(邋receptor-interacting逡逑protein邋kinase)邋[10]、TRAF2/5邋(TNF邋receptor—associated邋factor邋2)邋[11],在細(xì)胞膜內(nèi)逡逑膜月旨筏結(jié)構(gòu)上組裝形成復(fù)合體I邋(membrane-associated邋complex邋I)。其中,TRAF2逡逑具有一個(gè)RING邋(really邋interesting邋new邋gene)結(jié)構(gòu)域,是一個(gè)E3泛素連接酶,它可逡逑以招募cIAPl/2邋(cellular邋inhibitor邋of邋apoptosis)。cIAP邋1/2邋同樣也是E3泛素連接酶,逡逑靜息狀態(tài)下會(huì)發(fā)生自我泛素化,形成K48多聚泛素鏈修飾,進(jìn)而被蛋白酶體識(shí)別并逡逑降解。但在TNFa刺激下TRAF2催化cIAP邋1/2分子內(nèi)部的RING結(jié)構(gòu)域發(fā)生泛素化修逡逑飾

示意圖,凋亡,內(nèi)外環(huán)境,缺失突變


NF-kB邋nuclear邋translocation邐activation逡逑圖1.2邋TNFoc誘導(dǎo)復(fù)合體I組裝示意圖逡逑1.2.2復(fù)合體Ila逡逑根據(jù)細(xì)胞所處內(nèi)外環(huán)境的不同,長(zhǎng)時(shí)間的TNFoc處理,導(dǎo)致復(fù)合體I解離,逡逑TRADD、RIP1、TRAF2等從細(xì)胞膜上脫落,進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。其中TRADD和RIP1逡逑進(jìn)一步招募邋FADD邋(Fas-associated邋death邋domain邋protein)、proeaspase-8,起始組裝逡逑復(fù)合體Ila,也叫死亡引發(fā)信號(hào)復(fù)合體(death邋initiating邋signaling邋complex,邋DISC)逡逑[19-2Q]。而這過程中,無活性的caspase-8前體被切割活化,從而促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。逡逑但是細(xì)胞內(nèi)存在caspase-8無催化活性的類似物——c-FLIP邋(cellular邋FLIC邋E-like逡逑inhibitory邋protein),該蛋白可以競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入復(fù)合體Ila從而抑制caspase-8的活化[21]。逡逑值得注意的是,復(fù)合體Ila誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡依賴于RIP1的激酶活性,抑制劑處理逡逑或者激酶活性缺失突變都會(huì)影響RIP1介導(dǎo)的凋亡[22]
【學(xué)位授予單位】:浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】:博士
【學(xué)位授予年份】:2018
【分類號(hào)】:R730.2

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 徐亮亮;瞿玉興;;NF-κB在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J];按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué);2015年12期

2 顏嬋;毛建軍;王曉榮;謝梅茂;趙雁;胡映秋;;NF-κB和EGFR在前列腺癌中的表達(dá)及臨床意義[J];江西醫(yī)藥;2016年12期

3 魏會(huì)麗;王瑩;孫瑞紅;;硼替佐米對(duì)人臍動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞NF-κB的影響[J];醫(yī)學(xué)研究雜志;2017年01期

4 伍莉;謝玉桃;;NF-κB對(duì)非酒精性脂肪性肝病發(fā)病過程的影響[J];中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2017年04期

5 李楊;張靖巖;佟立權(quán);張峰;;NF-κB與肝臟缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展[J];中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展;2017年04期

6 趙遠(yuǎn)琴;趙丹;張湘燕;;NF-κB、HIF-1α及其在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征中的研究進(jìn)展[J];貴州醫(yī)藥;2017年06期

7 包立豪;房林;;NF-κB信號(hào)通路在乳腺癌發(fā)生及發(fā)展中作用的研究進(jìn)展[J];同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2017年03期

8 楊曉曉;黃虹婷;劉滿華;黃鶯;;NF-κB參與調(diào)控細(xì)胞凋亡[J];上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2017年10期

9 王芳;任剛;潘玲玲;熊友愛;趙海平;楊明;;紫菀酮基于NF-κB信號(hào)通路的體外抗炎機(jī)制研究[J];中華中醫(yī)藥雜志;2016年04期

10 江閏德;宋春麗;鄧飛;;二冬膏抗NF-κB抑制介導(dǎo)的人肺癌細(xì)胞效應(yīng)探討[J];中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志;2016年08期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 孫寶柱;陳琳;吳琦;王煥亮;魏欣冰;相妍笑;張岫美;;氟比洛芬通過NF-κB信號(hào)通路抑制大鼠局灶性腦缺血再灌注后的炎癥反應(yīng)[A];中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合麻醉學(xué)會(huì)[CSIA]年會(huì)暨第二屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合麻醉學(xué)術(shù)研討會(huì)、江蘇省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)麻醉專業(yè)委員會(huì)成立大會(huì)論文匯編[C];2015年

2 樸春麗;于淼;姜U

本文編號(hào):2654636


資料下載
論文發(fā)表

本文鏈接:http://sikaile.net/yixuelunwen/zlx/2654636.html


Copyright(c)文論論文網(wǎng)All Rights Reserved | 網(wǎng)站地圖 |

版權(quán)申明:資料由用戶c3ad4***提供,本站僅收錄摘要或目錄,作者需要?jiǎng)h除請(qǐng)E-mail郵箱bigeng88@qq.com
热情的邻居在线中文字幕| 久久精品少妇内射毛片| 久久精品亚洲精品一区| 精品香蕉一区二区在线| 久久99精品国产麻豆婷婷洗澡| 色一情一乱一区二区三区码| 久久99夜色精品噜噜亚洲av | 在线日本不卡一区二区| 加勒比日本欧美在线观看| 东京热一二三区在线免| 欧美一区二区不卡专区| 亚洲欧美日韩中文字幕二欧美| 欧美日本亚欧在线观看| 污污黄黄的成年亚洲毛片| 搡老妇女老熟女一区二区| 亚洲精品日韩欧美精品| 国产欧美日韩视频91| 国产又色又爽又黄的精品视频| 国产精品一区二区传媒蜜臀| 国产精品白丝一区二区| 99久久国产精品免费| 欧美国产日产在线观看| 婷婷色国产精品视频一区| 国语对白刺激高潮在线视频| 亚洲一区二区三区四区| 亚洲国产精品久久琪琪| 中日韩美一级特黄大片| 国产毛片不卡视频在线| 日韩成人中文字幕在线一区| 黄片在线免费观看全集| 国产精品九九九一区二区| 九九热在线视频精品免费| 性欧美唯美尤物另类视频 | 国产91麻豆精品成人区| 日本淫片一区二区三区| 日本精品免费在线观看| 大伊香蕉一区二区三区| 熟女少妇一区二区三区蜜桃| 日本高清一区免费不卡| 一区二区三区亚洲国产| 午夜亚洲精品理论片在线观看|