【摘要】：近年來,納米材料因其特殊的理化性質(zhì)被廣泛的應(yīng)用在腫瘤的診斷和治療中,通過篩選針對(duì)目標(biāo)腫瘤表面標(biāo)志物的特異性配體并且將這些配體和納米藥物載體連接實(shí)現(xiàn)治療藥物的主動(dòng)靶向遞送能夠增加納米材料在體內(nèi)外的應(yīng)用,常用的主動(dòng)靶向功能的分子有特異性的多肽,適配體,特異性的抗體等,但是腫瘤的高異質(zhì)性限制了這些傳統(tǒng)配體的應(yīng)用。所以能夠找到一種不依賴傳統(tǒng)配體的主動(dòng)靶向遞送方法變得尤為重要。生物正交反應(yīng)和糖代謝工程的聯(lián)合應(yīng)用是近幾年發(fā)展起來的一種高效介導(dǎo)藥物靶向遞送的方法,尤其是無銅催化的基于糖代謝點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)已經(jīng)在多種腫瘤細(xì)胞系中得到應(yīng)用驗(yàn)證,這種方法的主要策略是帶有特異性化學(xué)小分子受體的糖類前體分子可以被腫瘤細(xì)胞攝取并經(jīng)過自身代謝作用將這些特異性的化學(xué)小分子受體展示在細(xì)胞膜表面,借助化學(xué)小分子受體介導(dǎo)的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送,這種方法一個(gè)很大的優(yōu)點(diǎn)靶標(biāo)是小分子,體內(nèi)反應(yīng)特異性很強(qiáng),普適性好,可以克服腫瘤異質(zhì)性實(shí)現(xiàn)體內(nèi)外多種腫瘤的標(biāo)記。但是沒有有效的藥物遞送系統(tǒng)將前體糖類分子遞送到腫瘤區(qū)域阻礙了生物正交反應(yīng)在腫瘤診療中的應(yīng)用。生物細(xì)胞外囊泡作為有效的藥物遞送相比于化學(xué)合成材料有許多天然的優(yōu)勢(shì):自體來源體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長,生物相容性好,可以通過天然的膜表面受體介導(dǎo)與靶細(xì)胞的結(jié)合而且膜表面蛋白成分易于修飾。血管性口炎病毒G蛋白(VSVG)是一種病毒來源的膜蛋白,表達(dá)有該種蛋白的細(xì)胞膜外囊泡在微酸性的環(huán)境中能夠促進(jìn)與目的細(xì)胞膜的融合,可以認(rèn)為在酸性腫瘤微環(huán)境中可以實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞膜的融合,而對(duì)正常的組織特異性差甚至沒有作用。因此,在本項(xiàng)研究中,我們體外設(shè)計(jì)和合成這種攜帶有VSVG病毒蛋白和化學(xué)小分子受體N3基團(tuán)的擬病毒細(xì)胞膜,這種細(xì)胞膜能夠微酸環(huán)境響應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞膜融合將N3標(biāo)記在腫瘤細(xì)胞膜上,標(biāo)記有化學(xué)小分子受體N3基團(tuán)的腫瘤細(xì)胞可以通過點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)多種腫瘤細(xì)胞的診斷。
【圖文】：

邐Ｔ逡逑ＥｎＫａｎｃｗｄ邋２￣＊邋Ｔｗｍｏｒ－＜＊ｒＢ＊０？Ｈｌ邋ｂ＊邋Ｏｉｅｋ邋ｃＨ＊？？＊Ｂ？ｒｙ逡逑圖１．３糖代謝依賴的細(xì)胞標(biāo)記和成像示意圖１３２１逡逑Ｆｉｇｕｒｅｌ．３：邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｍｅｔａｂｏｌｉｃ邋ｇｌｙｃｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ－ｂａｓｅｄ邋ｃｅｌｌ逡逑ｌａｂｅｌｉｎｇ邋ａｎｄ邋ｉｍａｇｉｎｇ邋ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．逡逑通過原位注射化學(xué)小分子受體標(biāo)記的前體糖分子驗(yàn)證了這種方法能夠?qū)崿F(xiàn)逡逑體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的Ｎ３功能基團(tuán)標(biāo)記之后，，對(duì)于點(diǎn)擊化學(xué)和糖代謝工程相結(jié)合的腫逡逑瘤治療的最大的挑戰(zhàn)就是如何應(yīng)用非腫瘤內(nèi)注射的方法將這些前體藥物特異性逡逑的遞送到腫瘤區(qū)域來發(fā)揮功能［３８］�；诖耍危澹觯澹笳n題組報(bào)道了將帶有特異性的逡逑化學(xué)基團(tuán)的前體糖類分子進(jìn)行腹腔注射之后，可以實(shí)現(xiàn)荷瘤小鼠腫瘤的非侵入性逡逑的成像［３８］。并且，該課題組在最近的研究中利用腫瘤細(xì)胞膜展示化學(xué)小分子受逡逑體Ｎ３之后，蛋白和糖基化的變化過程，這種能夠?qū)崟r(shí)的在體內(nèi)監(jiān)測(cè)腫瘤細(xì)胞表逡逑面分子的變化過程并實(shí)現(xiàn)定位在臨床醫(yī)學(xué)上會(huì)有很重要的意義［３９］。為了更進(jìn)一逡逑步的實(shí)現(xiàn)腫瘤的實(shí)時(shí)成像

邐ｃｏｒｅｓ邐ｃａｍｏｕｆｌａｇｅｄ邋ＮＰｄ逡逑圖１．５：制備紅細(xì)胞膜裝載納米顆粒示意圖｜１Ｍ｜逡逑Ｆｉｇｕｒｅｌ．５：邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ邋ｐｒｏｃｅｓｓ邋ｏｆ邋ＲＢＣ邋ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｃａｍｏｕｆｌａｇｅｄ逡逑ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ邋（ＲＢＣ－ＮＰｓ）．逡逑我們應(yīng)用同樣的方法和策略也可以收集到裝載有其他種類核酸物質(zhì)生物細(xì)逡逑胞膜囊泡例如：ｍｉＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ等，這些內(nèi)含物同樣能夠介導(dǎo)和調(diào)控受體細(xì)胞逡逑的功能［１２１４２３］。通過以上的方法來修飾細(xì)胞膜囊泡來實(shí)現(xiàn)核酸物質(zhì)的遞送主要有逡逑兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：一是利用了自身細(xì)胞膜來源的載體可以幫助核酸物質(zhì)逃避血液循環(huán)中逡逑ＲＮＡ酶的降解二是自身來源的細(xì)胞膜囊泡自身都會(huì)存在對(duì)特定細(xì)胞的靶向結(jié)合逡逑能力［６１，１２４］。但是在實(shí)驗(yàn)的過程中有一些問題需要考慮：（１）有研宄表明在ＥＶｓ逡逑中均勻包裹的核酸物質(zhì)可能是調(diào)控自身細(xì)胞某些蛋白ｍｉＲＮＡ的降解［１２４］；邐（２）逡逑ｍｉＲＮＡ能夠包裹在細(xì)胞膜中并且遞送到靶向的組織中通過形成大的蛋白質(zhì)復(fù)合逡逑物，這些復(fù)合物能過在ＥＶｓ純化的過程中洗脫出來最終會(huì)導(dǎo)致ｍｉＲＮＡ遞送效率逡逑２０逡逑
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R730.4

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本文編號(hào)：2654559