【摘要】：近年來,納米材料因其特殊的理化性質被廣泛的應用在腫瘤的診斷和治療中,通過篩選針對目標腫瘤表面標志物的特異性配體并且將這些配體和納米藥物載體連接實現(xiàn)治療藥物的主動靶向遞送能夠增加納米材料在體內外的應用,常用的主動靶向功能的分子有特異性的多肽,適配體,特異性的抗體等,但是腫瘤的高異質性限制了這些傳統(tǒng)配體的應用。所以能夠找到一種不依賴傳統(tǒng)配體的主動靶向遞送方法變得尤為重要。生物正交反應和糖代謝工程的聯(lián)合應用是近幾年發(fā)展起來的一種高效介導藥物靶向遞送的方法,尤其是無銅催化的基于糖代謝點擊化學反應已經在多種腫瘤細胞系中得到應用驗證,這種方法的主要策略是帶有特異性化學小分子受體的糖類前體分子可以被腫瘤細胞攝取并經過自身代謝作用將這些特異性的化學小分子受體展示在細胞膜表面,借助化學小分子受體介導的點擊化學反應來實現(xiàn)藥物的靶向遞送,這種方法一個很大的優(yōu)點靶標是小分子,體內反應特異性很強,普適性好,可以克服腫瘤異質性實現(xiàn)體內外多種腫瘤的標記。但是沒有有效的藥物遞送系統(tǒng)將前體糖類分子遞送到腫瘤區(qū)域阻礙了生物正交反應在腫瘤診療中的應用。生物細胞外囊泡作為有效的藥物遞送相比于化學合成材料有許多天然的優(yōu)勢:自體來源體內循環(huán)時間長,生物相容性好,可以通過天然的膜表面受體介導與靶細胞的結合而且膜表面蛋白成分易于修飾。血管性口炎病毒G蛋白(VSVG)是一種病毒來源的膜蛋白,表達有該種蛋白的細胞膜外囊泡在微酸性的環(huán)境中能夠促進與目的細胞膜的融合,可以認為在酸性腫瘤微環(huán)境中可以實現(xiàn)腫瘤細胞和細胞膜的融合,而對正常的組織特異性差甚至沒有作用。因此,在本項研究中,我們體外設計和合成這種攜帶有VSVG病毒蛋白和化學小分子受體N3基團的擬病毒細胞膜,這種細胞膜能夠微酸環(huán)境響應促進細胞膜融合將N3標記在腫瘤細胞膜上,標記有化學小分子受體N3基團的腫瘤細胞可以通過點擊化學反應實現(xiàn)多種腫瘤細胞的診斷。
【圖文】：

邐Ｔ逡逑ＥｎＫａｎｃｗｄ邋２￣＊邋Ｔｗｍｏｒ－＜＊ｒＢ＊０？Ｈｌ邋ｂ＊邋Ｏｉｅｋ邋ｃＨ＊？？＊Ｂ？ｒｙ逡逑圖１．３糖代謝依賴的細胞標記和成像示意圖１３２１逡逑Ｆｉｇｕｒｅｌ．３：邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｍｅｔａｂｏｌｉｃ邋ｇｌｙｃｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ－ｂａｓｅｄ邋ｃｅｌｌ逡逑ｌａｂｅｌｉｎｇ邋ａｎｄ邋ｉｍａｇｉｎｇ邋ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．逡逑通過原位注射化學小分子受體標記的前體糖分子驗證了這種方法能夠實現(xiàn)逡逑體內腫瘤細胞的Ｎ３功能基團標記之后，，對于點擊化學和糖代謝工程相結合的腫逡逑瘤治療的最大的挑戰(zhàn)就是如何應用非腫瘤內注射的方法將這些前體藥物特異性逡逑的遞送到腫瘤區(qū)域來發(fā)揮功能［３８］�；诖�，Ｎｅｖｅｓ課題組報道了將帶有特異性的逡逑化學基團的前體糖類分子進行腹腔注射之后，可以實現(xiàn)荷瘤小鼠腫瘤的非侵入性逡逑的成像［３８］。并且，該課題組在最近的研究中利用腫瘤細胞膜展示化學小分子受逡逑體Ｎ３之后，蛋白和糖基化的變化過程，這種能夠實時的在體內監(jiān)測腫瘤細胞表逡逑面分子的變化過程并實現(xiàn)定位在臨床醫(yī)學上會有很重要的意義［３９］。為了更進一逡逑步的實現(xiàn)腫瘤的實時成像

邐ｃｏｒｅｓ邐ｃａｍｏｕｆｌａｇｅｄ邋ＮＰｄ逡逑圖１．５：制備紅細胞膜裝載納米顆粒示意圖｜１Ｍ｜逡逑Ｆｉｇｕｒｅｌ．５：邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ邋ｐｒｏｃｅｓｓ邋ｏｆ邋ＲＢＣ邋ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｃａｍｏｕｆｌａｇｅｄ逡逑ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ邋（ＲＢＣ－ＮＰｓ）．逡逑我們應用同樣的方法和策略也可以收集到裝載有其他種類核酸物質生物細逡逑胞膜囊泡例如：ｍｉＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ等，這些內含物同樣能夠介導和調控受體細胞逡逑的功能［１２１４２３］。通過以上的方法來修飾細胞膜囊泡來實現(xiàn)核酸物質的遞送主要有逡逑兩個優(yōu)點：一是利用了自身細胞膜來源的載體可以幫助核酸物質逃避血液循環(huán)中逡逑ＲＮＡ酶的降解二是自身來源的細胞膜囊泡自身都會存在對特定細胞的靶向結合逡逑能力［６１，１２４］。但是在實驗的過程中有一些問題需要考慮：（１）有研宄表明在ＥＶｓ逡逑中均勻包裹的核酸物質可能是調控自身細胞某些蛋白ｍｉＲＮＡ的降解［１２４］；邐（２）逡逑ｍｉＲＮＡ能夠包裹在細胞膜中并且遞送到靶向的組織中通過形成大的蛋白質復合逡逑物，這些復合物能過在ＥＶｓ純化的過程中洗脫出來最終會導致ｍｉＲＮＡ遞送效率逡逑２０逡逑
【學位授予單位】：廈門大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R730.4

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本文編號：2654559