【摘要】：背景胃癌是世界范圍內最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,其發(fā)病率居全球惡性腫瘤發(fā)病率第五位,死亡率第三位。我國是胃癌發(fā)病大國,每年胃癌新發(fā)與死亡人數(shù)約占全球胃癌的一半。且80%以上的胃癌患者就診時已經處于進展期或出現(xiàn)遠處轉移,5年生存率不足30%。肝臟是胃癌血行轉移發(fā)生率最高的器官。治療療效有限,總體預后不理想。因此胃癌肝轉移發(fā)病機制的研究及綜合治療方案的制定具有重要意義。目的檢測THBS2在胃癌中的表達情況,初步探索THBS2在胃癌中的促腫瘤機制。進一步分析THBS2與PTEN細胞內位移協(xié)同對胃癌肝轉移機制的調節(jié)作用;驗證卡莫夫通過促進PTEN入核抑制轉移的調節(jié)作用,及其對胃癌靶向藥物赫賽汀的增敏作用;并在動物實驗中驗證上述趨勢。評價胃癌肝轉移轉移灶局部治療方法療效;以及與傳統(tǒng)開腹手術對比,分析微創(chuàng)技術在胃癌肝轉移中應用的安全性、有效性及長期療效。方法全外顯子和轉錄組測序、數(shù)據(jù)分析找到差異基因。多種體外實驗聯(lián)合探索通過FAK信號通路、PI3K通路及PTEN細胞內位移調節(jié)胃癌肝轉移發(fā)生的機制研究,具體試驗方法包括:免疫組織化學染色、原代細胞獲得、細胞懸浮球培養(yǎng)、慢病毒包裝、感染、細胞質、核蛋白分離提取、WesternBlot、RNA提取、RT-PCR\劃痕試驗、免疫熒光實驗、Annexin-V/PI凋亡檢測和卡莫夫/赫賽汀處理細胞后CCK-8實驗。進而使用體內試驗老鼠原位及皮下異種移植瘤模型建立,驗證上述趨勢。建立回顧性隊列,分析臨床數(shù)據(jù),主要差異分析方法包括:連續(xù)變量用單樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗正態(tài)性,差異分析使用Student's t-檢驗或the Mann-Whitney U-檢驗,二分類變量和等級數(shù)據(jù)使用交叉表分析和卡方檢驗或Fisher確切檢驗,Cox單因素多因素風險評估模型分析預后相關因子,Kaplan-Meier法制作生存分析曲線,log-rank確定差異。并使用傾向性匹配評分方法平衡觀察性回顧研究的潛在偏倚。結果(1)THBS2是胃癌組織中的差異表達基因,胃癌組織較正常對照組織高表達,且有遠處器官轉移者表達最高;(2)THBS2在同時性胃癌肝轉移患者中高表達,且預示著胃癌患者較差的預后;(3)THBS2在胃癌肝轉移原代細胞和人胃癌細胞系NCI-N87中高表達;(4)THBS2的低表達能夠誘導MET,通過聯(lián)合PTEN入核阻止胃癌細胞轉移;(5)卡莫夫通過促進PTEN入核抑制腫瘤細胞轉移;(6)卡莫夫可作為一種化學增敏劑提高曲妥珠單抗療效;(7)對于符合適應癥的患者,肝轉移灶局部切除,長期療效最佳;(8)胃癌肝轉移患者,轉移灶有R0切除可能可以考慮手術治療;(9)若轉移灶不適合手術切除,可以考慮TACE、RFA等替代療法,TACE的經濟-效益比較高;(10)微創(chuàng)手術在治療胃癌肝轉移中有獨特優(yōu)勢,出血量更少,術后胃腸道功能恢復更快,且并發(fā)癥發(fā)生率無增加;(11)微創(chuàng)手術的長期療效與開腹手術相似,但給患者的創(chuàng)傷更小;(12)對于有經驗的外科醫(yī)生,微創(chuàng)手術治療晚期胃癌同樣具有很高的可行性與安全性。結論THBS2通過活化其下游作用因子FAK促進腫瘤形成。本研究發(fā)現(xiàn)除此通路外,PTEN細胞內表達位置的改變很可能是調節(jié)腫瘤細胞轉移能力的重要機制之一,二者聯(lián)合可促進胃癌肝轉移的發(fā)生。另外,卡莫夫促進PTEN入核能夠增敏曲妥珠單抗療效,因此,可否以THBS2為新的治療靶點研制新型靶向治療藥物,結合卡莫夫殺傷腫瘤的同時抑制轉移,即可雙藥使用,也可聯(lián)合傳統(tǒng)靶向藥物赫賽汀用于晚期轉移性胃癌的綜合治療。胃癌肝轉移患者轉移灶有R0切除可能可考慮手術治療,否則考慮TACE、RFA等替代療法。微創(chuàng)手術在治療胃癌肝轉移中有獨特優(yōu)勢,其長期療效與開腹手術相似,且手術創(chuàng)傷更小。
【圖文】：

圖３ｂ和３ｃ

圖５ｂ展逡逑
【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R735.2

【參考文獻】

相關期刊論文 前2條

1 胡建昆;趙林勇;陳心足;;胃癌術后復發(fā)、轉移的隨訪與監(jiān)測[J];中國實用外科雜志;2015年10期

2 Gian Luca Baiocchi;Yasuhiro Kodera;Daniele Marrelli;Fabio Pacelli;Paolo Morgagni;Franco Roviello;Giovanni De Manzoni;;Follow-up after gastrectomy for cancer:results of an international web round table[J];World Journal of Gastroenterology;2014年34期

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本文編號：2650243