【摘要】：研究目的及背景:肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC,以下簡稱肝癌)是最常見的消化道惡性腫瘤之一,在所有惡性腫瘤中其發(fā)病率及死亡率分別位居第5位和第3位,由于早期缺乏特異性癥狀體征,多數(shù)患者一旦診斷已屬晚期,預(yù)后極差~([1])。據(jù)報道統(tǒng)計顯示我國肝癌的發(fā)病人數(shù)就已經(jīng)占了全球肝癌新發(fā)病例的一半以上,嚴(yán)重的威脅著國民的生命健康~([2,3])。目前肝癌的治療方式仍然以手術(shù)切除局部病灶為主~([4]),術(shù)前或術(shù)后輔以肝動脈化療栓塞術(shù)或放療~([5,6]),對于無法行手術(shù)治療的患者可行單純的放療或口服靶向藥物索拉非尼~([7]),這些治療方式患者收益較小,主要原因之一即是肝癌極易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移~([8]),隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展,肝移植在治療肝癌的應(yīng)用中越來越廣泛,肝癌被認(rèn)為是行肝移植的主要適應(yīng)癥之一~([9])。經(jīng)過近幾十年的探索,對肝癌肝移植術(shù)后的療效進(jìn)行分析,目前公認(rèn)的肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)有Up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)(Up7),UCSF標(biāo)準(zhǔn)、Milan標(biāo)準(zhǔn)、上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn),對于符合標(biāo)準(zhǔn)的肝癌移植患者預(yù)后明顯優(yōu)于不符合標(biāo)準(zhǔn)的患者,因此,目前通常在術(shù)前進(jìn)行評估,優(yōu)先對符合標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行肝移植~([10-13])。在以往的研究中,對肝癌患者接受肝移植前用以上標(biāo)準(zhǔn)可進(jìn)行評估預(yù)后,而對于影響符合以上標(biāo)準(zhǔn)的肝移植患者的研究較少。Milan標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用使移植術(shù)后5年生存率達(dá)到70%,5年復(fù)發(fā)率低于15%~([14,15])。而近年來有部分符合以上標(biāo)準(zhǔn)的病人在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),部分患者腫瘤體積較小,且無明確的大血管侵犯,為我們的臨床研究帶來了新的方向。研究方法:收集251例符合Up7標(biāo)準(zhǔn)接受肝移植的患者作為研究對象,通過對基本臨床信息的分析,建立了基于Up7標(biāo)準(zhǔn)肝癌肝移植長期生存的預(yù)測模型(ATMD),同時根據(jù)UCSF標(biāo)準(zhǔn)、Milan標(biāo)準(zhǔn)、上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗證,發(fā)現(xiàn)此模型對于各標(biāo)準(zhǔn)的患者的生存預(yù)后同樣具有較好的預(yù)測效能,并將此模型在不同肝移植標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行驗證,檢驗其預(yù)測效能。研究結(jié)果:經(jīng)過多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前甲胎蛋白(AFP),術(shù)前總膽紅素(t-Bil),微血管侵犯(MVI),腫瘤直徑(Diameter)是肝移植患者長期生存的獨立預(yù)測因素,建立ATMD模型,并界定高/低危組。Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn),不同標(biāo)準(zhǔn)下的肝癌肝移植患者生存情況具有顯著差異,Up7標(biāo)準(zhǔn)(P0.001)及Up7標(biāo)準(zhǔn)下Milan標(biāo)準(zhǔn)(P0.001)、UCSF標(biāo)準(zhǔn)(P=0.001)以及上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)(P=0.008);ATMD預(yù)測的肝癌肝移植患者三年生存的ROC曲線下面積分別是76.63%、69.41%、73.32%和75.87%。結(jié)論:ATMD模型對于符合Up7標(biāo)準(zhǔn)、UCSF標(biāo)準(zhǔn)、Milan標(biāo)準(zhǔn)及上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)的患者具有良好的生存預(yù)測能力,對符合以上標(biāo)準(zhǔn)的肝移植患者的術(shù)前決策以及術(shù)后風(fēng)險的評估具有重要的意義。第一部分基于Up7標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植后生存預(yù)測模型(ATMD)的建立通過我院聯(lián)眾病例調(diào)閱系統(tǒng),收集近10年以來于我科因肝癌行原位肝移植術(shù)的病例,首要入組條件為患者的腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑滿足UP-to-seven標(biāo)準(zhǔn),入組后收集患者的(1)一般信息,包括:年齡、性別、肝炎病史、肝功能評分(Child-Pugh評分)、脾切除史、上消化道出血史、腫瘤治療史(肝癌切除、肝癌微波消融、肝癌介入栓塞治療)、是否已行抗病毒治療;(2)移植信息:移植物存活情況、跨血型移植情況;(3)影像學(xué)特征:腹腔靜脈曲張、肝癌特征表現(xiàn)(“快進(jìn)快出”)、腫瘤數(shù)目;(4)術(shù)中情況:腫瘤包膜、腹水量、術(shù)中出血量、術(shù)中冷缺血時間、術(shù)中無肝期時間;(5)術(shù)前外周血檢驗指標(biāo):包括術(shù)前血小板計數(shù)、術(shù)前中性粒細(xì)胞計數(shù)、術(shù)前C反應(yīng)蛋白、術(shù)前肌酐、術(shù)前GGT、術(shù)前ALT、術(shù)前甲胎蛋白、;(6)術(shù)后外周血檢驗指標(biāo):術(shù)后中性粒細(xì)胞計數(shù)、術(shù)后血小板計數(shù)、術(shù)后白細(xì)胞計數(shù);(7)病理結(jié)果:病理類型、Edmondson分級、MVI、腫瘤包膜。將上述數(shù)據(jù)統(tǒng)計整合后,使用COX回歸分析發(fā)現(xiàn)獨立預(yù)測因素,建立ATMD模型,運用軟件得到模型的截斷值,將符合各標(biāo)準(zhǔn)下的病例再分為高危組及低危組,驗證各標(biāo)準(zhǔn)下的生存曲線是否存在差異。第二部分肝癌肝移植后生存預(yù)測模型(ATMD)的驗證及應(yīng)用通過第一部分建立的肝癌肝移植后生存預(yù)測模型(ATMD),以及患者術(shù)后口服免疫抑制劑、肝癌靶向藥物使用的情況,再次選取、收集已行肝移植術(shù)、術(shù)后病理明確存在微血管侵犯的病例,依據(jù)ATMD模型,將上述病例進(jìn)一步分為高危組,低危組。運用兩獨立樣本的卡方檢驗,對口服Tac組、口服西羅莫司+索拉非尼組的第一年腫瘤復(fù)發(fā)率、第二年腫瘤復(fù)發(fā)率進(jìn)行比較,評估不同免疫方案下,高危組之間、低危組之間是否存在差異,分析對于處于術(shù)后高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者及處于術(shù)后低危復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者,更加合適的免疫抑制方案。
【圖文】：

圖 1：Up7 標(biāo)準(zhǔn)下不同患者的 ATMD 模型的 KM 曲線及 Log-Rank 檢驗圖 1 表示 ATMD 模型對不同標(biāo)準(zhǔn)下的 Kaplan-Meier 分析，log-rank 檢驗發(fā)現(xiàn)，Up7 標(biāo)準(zhǔn)及 Up7 標(biāo)準(zhǔn)下的其他三種標(biāo)準(zhǔn)，高危組和低危組肝癌肝移植患者生存情況都能夠明顯區(qū)分（P<0.001，P =0.001，P <0.001,P =0.008）。

AUC分別61.07%，73.32%和64.71%；在上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)下，ATMD模型預(yù)測1年，3年，5年生存的AUC分別為64.00%，75.87%和67.18%。我們發(fā)現(xiàn)其中三年預(yù)測的患者生存情況AUC都大于70%，得到較為穩(wěn)定的結(jié)果，詳情見圖2。三、討論我國是肝癌的高發(fā)大國，每年至少有 30 萬人死于肝癌，約占全球肝癌死亡人數(shù)的 50%，除手術(shù)及其他綜合治療方案外，，肝移植作為肝癌的治療手段之一已經(jīng)逐
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R735.7

【參考文獻(xiàn)】

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1 陳達(dá)偉;樊軍衛(wèi);劉雙海;;聯(lián)合米蘭標(biāo)準(zhǔn)及微血管侵犯預(yù)測肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)[J];河南醫(yī)學(xué)研究;2015年12期

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本文編號：2646027