發(fā)布時間：2020-04-20 03:43

【摘要】：癌癥目前已經(jīng)成為是人類健康的重大威脅,無論是在心理上還是生理上都給人類帶來了深刻的創(chuàng)傷。據(jù)統(tǒng)計,全球每年新發(fā)癌癥病例1400多萬,死亡人數(shù)近900萬人。尤其是在中國這樣的發(fā)展中國家,癌癥已經(jīng)成為影響當(dāng)今中國居民生命健康的最大因素。由于腫瘤的特殊性,致癌機(jī)制復(fù)雜,發(fā)病高危因素難控制等方面的因素,臨床上化療和放療在腫瘤的治療中占據(jù)著重要地位。從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)及研究表明,伴隨著化療和放療的次數(shù)逐漸增多,病人往往會出現(xiàn)對藥物的耐受性甚至是轉(zhuǎn)移,這給臨床的治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。自噬上升的同時會上調(diào)死亡受體DR5的表達(dá)。由于長時期的放療和化療等所引起的抗藥性,是造成臨床上癌癥治療失敗的主要原因之一。隨著臨床研究的逐步深入,我們發(fā)現(xiàn)雜抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬在癌癥病人對藥物產(chǎn)生耐受性的形成過程中起到了相當(dāng)復(fù)雜的作用。自噬是高等生命體在一系列進(jìn)化中的一個重要的代謝過程,首先是自噬小泡的形成,不斷發(fā)育成熟,接著通過自噬小泡吞噬一些受損傷的細(xì)胞器(damaged organelles),然后逐漸形成閉合的自噬小體(autophagosome),最后自噬小體與溶酶體融合,釋放出所吞噬的物質(zhì),形成自噬溶酶體,從而釋放細(xì)胞所遇到的壓力,維持細(xì)胞的穩(wěn)定狀態(tài)。在癌癥放化療中,腫瘤細(xì)胞應(yīng)對外界藥物或射線刺激所會產(chǎn)生大量的自噬,來促使腫瘤細(xì)胞存活下來,這也是患者產(chǎn)生耐藥性的重要誘因。但是,我們注意到,有相關(guān)研究表明自噬在癌癥的不同進(jìn)展階段起著不盡相同的生物功能。因此如何正確理解自噬與腫瘤發(fā)展之間的關(guān)系,或許可以尋找到腫瘤治療的新靶標(biāo),從而大大提高腫瘤治療的效果。許多科學(xué)研究表明,腫瘤細(xì)胞自噬升高的同時,也會致使死亡受體(DR5)上調(diào),而且這種受體的上調(diào)是自噬所介導(dǎo)的。因此在癌癥的放化療過程中,配合使用腫瘤壞死因子相關(guān)配體(TRAIL)顯得尤為重要和有積極的意義。通過閱讀大量相關(guān)文獻(xiàn)和預(yù)實驗,我們發(fā)現(xiàn)基于TRAIL蛋白的納米復(fù)合體(Nanoparticles-TRAIL)可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬同時介導(dǎo)死亡受體DR5的上調(diào),有效的增強(qiáng)了 TRAIL的抗腫瘤效果。TRAIL,這個蛋白可以與腫瘤細(xì)胞表明的DR5結(jié)合,其可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡,而對正常的細(xì)胞幾乎沒有細(xì)胞毒性。由于TRAIL的特殊優(yōu)勢,已經(jīng)促使其成為腫瘤治療中最有前景的藥物之一。但是由于其半衰期短,與腫瘤細(xì)胞表明接觸不充分,穩(wěn)定性較差等因素的存在,降低了 TRAIL在臨床前線的深入應(yīng)用的前景。近年來隨著納米技術(shù),運(yùn)用納米技術(shù)遞送藥物從而提高抗腫瘤效果已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步。超順磁納米顆粒(SPIO)是一種已經(jīng)通過美國FDA批準(zhǔn)上臨床應(yīng)用的造影劑,這些可以充分證明材料的生物相容性和生物安全性是沒有問題的,本研究中,我們設(shè)計了一種基于SPIO的多功能納米材料,在其表面修飾了一層低分子量的聚丙烯酰亞胺胺(PEI),納米材料的尺寸即粒徑大約在80nm左右。通過離子之間的相互作用,我們發(fā)現(xiàn)其能夠有效的運(yùn)載TRAIL。除此之外,我們發(fā)現(xiàn)納米顆粒或者是納米復(fù)合體都可以誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的自噬,進(jìn)而誘導(dǎo)了死亡受體的上調(diào),在不同的結(jié)腸癌細(xì)胞系中和荷瘤小鼠等設(shè)計的實驗中,均取得了不錯的實驗結(jié)果。同時,我們利用合成的超順磁納米顆粒(SPIONs)的特殊成像功能,運(yùn)用9.4T小動物成像設(shè)備,同時監(jiān)測腫瘤大小的變化和腫瘤區(qū)域壞死情況的觀察,實現(xiàn)了診療一體化。
【圖文】：

圖１．１自噬與腫瘤的關(guān)系［２１］逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．１邋Ａｕｔｏｐｈａｇｙ邋ａｎｄ邋ｃａｎｃｅｒ逡逑１．２邋ＴＲＡＩＬ在腫瘤治療中的研究及應(yīng)用逡逑１．２．１邋ＴＲＡＩＬ治療所具有的優(yōu)勢逡逑ＴＲＡＩＬ是腫瘤壞死因子超家族的一員，可以選擇性而又巧妙的與腫瘤細(xì)胞逡逑表面的死亡受體ＤＲ５和ＤＲ４結(jié)合從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［２２］，而由于正常的細(xì)胞逡逑表面低表達(dá)甚至沒有ＤＲ５／４的表達(dá)，所以ＴＲＡＩＬ對正常細(xì)胞機(jī)會沒有顯著的細(xì)逡逑胞毒性［２３］。正是由于ＴＲＡＩＬ的這一特性，使其在臨床中被廣泛研宄，甚至有逡逑ＴＲＡＩＬ進(jìn)入了臨床前ＩＩ期的研宄。逡逑當(dāng)ＴＲＡＩＬ與死亡受體結(jié)合的時候，，其同源三聚體和死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體逡逑（ＤＩＳＣ）就形成了［２４］。此時，其他的凋亡蛋白就被招募起來，進(jìn)一步激活相關(guān)凋逡逑，ＦＡＤＤ（ｆａｃｔｏｒ邋ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ邋ｓｕｉｃｉｄｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ邋ｄｅａｔｈ邋ｄｏｍａｉｎ逡逑

ｉ逡逑ｅｐ？ａｒｗｌ邋ａ0ｖ？邋ｔａｒｇｅｔ，＾邋？＃，？＇邋－邐＼｜邐＞－Ｗｘｃｙ？ｏ＾邋ｊ逡逑圖１．３基于納米顆粒的ＴＲＡＩＬ遞送體系［５５］逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．３邋Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ－ｂａｓｅｄ邋ＴＲＡＩＬ邋ｄｅｌｉｖｅｒｙ邋ｓｙｓｔｅｍ逡逑１．４．納米顆粒與自噬及死亡受體ＤＲ５的上調(diào)逡逑１．４．１納米材料誘導(dǎo)細(xì)胞自噬逡逑９逡逑
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R73-36

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本文編號：2634110