【摘要】：背景:食管鱗狀細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,生存率低,治療選擇有限。本項(xiàng)研究的主要目的是通過(guò)從現(xiàn)有的、已獲食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的、廣泛應(yīng)用于臨床治療的非抗癌藥物中,篩選出新的具有抗癌潛能的藥物,從而提供新的癌癥治療策略。方法:本研究從FDA批準(zhǔn)的藥物庫(kù)中篩選出潛在的抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物;通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)如WST-1細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)和克隆形成實(shí)驗(yàn)、以及體內(nèi)裸鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)檢測(cè)普羅帕酮抑制食管癌細(xì)胞生長(zhǎng)能力;通過(guò)免疫組化方法檢測(cè)了移植瘤Ki-67增殖指數(shù)和CD31標(biāo)記的微血管密度。本研究通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)方法鑒定了普羅帕酮誘導(dǎo)的細(xì)胞差異表達(dá)蛋白變化并通過(guò)IPA軟件分析相關(guān)信號(hào)通路變化。本研究還通過(guò)流式細(xì)胞儀分析了普羅帕酮誘導(dǎo)的癌細(xì)胞凋亡和線粒體膜電位變化,并用蛋白免疫印跡法檢測(cè)了與凋亡和線粒體膜電位相關(guān)的蛋白變化以探究該藥物的作用機(jī)制。結(jié)果:普羅帕酮,一種FDA批準(zhǔn)用于治療心律失常的藥物,能夠以劑量依賴(lài)的方式誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡,并能顯著抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)能力和克隆形成能力。但是普羅帕酮對(duì)正常食管上皮細(xì)胞無(wú)明顯作用。同時(shí),普羅帕酮能夠顯著抑制裸鼠體內(nèi)移植瘤的生長(zhǎng),不僅抑制了增殖標(biāo)志蛋白Ki-67的表達(dá)也抑制了腫瘤血管生成,但其對(duì)裸鼠重要器官?zèng)]有損害作用。通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)分析、蛋白免疫印跡法和流式細(xì)胞儀分析發(fā)現(xiàn),普羅帕酮通過(guò)降低線粒體膜電位和抑制膜表位蛋白Bcl-xL和Bcl-2的表達(dá)從而破壞了線粒體功能,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。結(jié)論:本研究第一次證明了普羅帕酮,一種FDA批準(zhǔn)用于治療心律失常的藥物,有可能成為治療食管鱗狀細(xì)胞癌且沒(méi)有明顯副作用的藥物。
【圖文】：

FDA 批準(zhǔn)的藥物庫(kù)中篩選具有潛在抑制食管癌增殖的藥物了篩選出具有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)潛能的非抗癌藥物，我們隨機(jī)采用了由 88 個(gè) FD的藥物組成的藥物庫(kù)（附表 1）展開(kāi)研究。如圖 5.1.A 所示，我們分別將藥物濃 的 88 個(gè)藥物處理食管癌細(xì)胞 48 小時(shí)，其中，使用 1% DMSO 處理食管癌細(xì)胞為對(duì)照。然后通過(guò) WST-1 試劑盒檢測(cè)細(xì)胞活性，從而檢測(cè)這些化合物對(duì)食管癌力的影響。結(jié)果如圖 5.1.B 所示，這些藥物中共有 10 種化合物明顯展現(xiàn)了對(duì)食的抑制能力，并且抑制效率達(dá)到了 50%以上（附表 2）。10 個(gè)藥物中包括了米toxantrone），一種在臨床上被廣泛地應(yīng)用于癌癥治療的藥物，，這表明了我們的可以被采用于篩選驗(yàn)證新的具有抗癌潛力的化合物。另外，本課題的探究對(duì)象包含在這 10 個(gè)化合物中。普羅帕酮是臨床上應(yīng)用于治療心律失常的藥物，然報(bào)道其對(duì)腫瘤治療的影響或抗癌潛力。

圖 5.1.B FDA 藥物庫(kù)中能抑制食管癌細(xì)胞增殖的藥物統(tǒng)計(jì)羅帕酮抑制食管癌細(xì)胞的生長(zhǎng)WST-1 檢測(cè)普羅帕酮對(duì)食管癌細(xì)胞增殖的影響上述實(shí)驗(yàn)中我們知道普羅帕酮具有抑制食管癌細(xì)胞生長(zhǎng)的潛能。為了進(jìn)一步驗(yàn)證力，本研究采用了 0、5、10、15 和 20 μM 不同作用濃度的普羅帕酮處理了食管24 小時(shí)、48 小時(shí)、72 小時(shí)，并進(jìn)一步通過(guò) WST-1 細(xì)胞增殖檢測(cè)試驗(yàn)檢測(cè)了普羅帕增殖的抑制效果。結(jié)果如圖 5.2.1 細(xì)胞生長(zhǎng)曲線所示，隨著普羅帕酮濃度的增高細(xì)胞 KYSE30、KYSE150 和 KYSE270 的生長(zhǎng)緩緩的受到抑制。同時(shí)，隨著普羅細(xì)胞的時(shí)間的延長(zhǎng)，食管癌細(xì)胞的生長(zhǎng)能力也會(huì)逐漸減弱。并且我們通過(guò)該實(shí)驗(yàn)采用 10 μM 藥物濃度處理細(xì)胞 72 小時(shí)時(shí)，普羅帕酮對(duì)食管癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制效
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R735.1

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本文編號(hào)：2633714