【摘要】：背景:食管鱗狀細胞癌是最常見的惡性腫瘤之一,生存率低,治療選擇有限。本項研究的主要目的是通過從現(xiàn)有的、已獲食品和藥物管理局(FDA)批準的、廣泛應用于臨床治療的非抗癌藥物中,篩選出新的具有抗癌潛能的藥物,從而提供新的癌癥治療策略。方法:本研究從FDA批準的藥物庫中篩選出潛在的抑制癌細胞生長的藥物;通過體外實驗如WST-1細胞增殖實驗和克隆形成實驗、以及體內裸鼠皮下成瘤實驗檢測普羅帕酮抑制食管癌細胞生長能力;通過免疫組化方法檢測了移植瘤Ki-67增殖指數和CD31標記的微血管密度。本研究通過蛋白質組學方法鑒定了普羅帕酮誘導的細胞差異表達蛋白變化并通過IPA軟件分析相關信號通路變化。本研究還通過流式細胞儀分析了普羅帕酮誘導的癌細胞凋亡和線粒體膜電位變化,并用蛋白免疫印跡法檢測了與凋亡和線粒體膜電位相關的蛋白變化以探究該藥物的作用機制。結果:普羅帕酮,一種FDA批準用于治療心律失常的藥物,能夠以劑量依賴的方式誘導食管癌細胞凋亡,并能顯著抑制細胞的生長能力和克隆形成能力。但是普羅帕酮對正常食管上皮細胞無明顯作用。同時,普羅帕酮能夠顯著抑制裸鼠體內移植瘤的生長,不僅抑制了增殖標志蛋白Ki-67的表達也抑制了腫瘤血管生成,但其對裸鼠重要器官沒有損害作用。通過蛋白質組學分析、蛋白免疫印跡法和流式細胞儀分析發(fā)現(xiàn),普羅帕酮通過降低線粒體膜電位和抑制膜表位蛋白Bcl-xL和Bcl-2的表達從而破壞了線粒體功能,進而誘導細胞凋亡。結論:本研究第一次證明了普羅帕酮,一種FDA批準用于治療心律失常的藥物,有可能成為治療食管鱗狀細胞癌且沒有明顯副作用的藥物。
【圖文】：

FDA 批準的藥物庫中篩選具有潛在抑制食管癌增殖的藥物了篩選出具有抑制癌細胞生長潛能的非抗癌藥物，我們隨機采用了由 88 個 FD的藥物組成的藥物庫（附表 1）展開研究。如圖 5.1.A 所示，我們分別將藥物濃 的 88 個藥物處理食管癌細胞 48 小時，其中，使用 1% DMSO 處理食管癌細胞為對照。然后通過 WST-1 試劑盒檢測細胞活性，從而檢測這些化合物對食管癌力的影響。結果如圖 5.1.B 所示，這些藥物中共有 10 種化合物明顯展現(xiàn)了對食的抑制能力，并且抑制效率達到了 50%以上（附表 2）。10 個藥物中包括了米toxantrone），一種在臨床上被廣泛地應用于癌癥治療的藥物，，這表明了我們的可以被采用于篩選驗證新的具有抗癌潛力的化合物。另外，本課題的探究對象包含在這 10 個化合物中。普羅帕酮是臨床上應用于治療心律失常的藥物，然報道其對腫瘤治療的影響或抗癌潛力。

圖 5.1.B FDA 藥物庫中能抑制食管癌細胞增殖的藥物統(tǒng)計羅帕酮抑制食管癌細胞的生長WST-1 檢測普羅帕酮對食管癌細胞增殖的影響上述實驗中我們知道普羅帕酮具有抑制食管癌細胞生長的潛能。為了進一步驗證力，本研究采用了 0、5、10、15 和 20 μM 不同作用濃度的普羅帕酮處理了食管24 小時、48 小時、72 小時，并進一步通過 WST-1 細胞增殖檢測試驗檢測了普羅帕增殖的抑制效果。結果如圖 5.2.1 細胞生長曲線所示，隨著普羅帕酮濃度的增高細胞 KYSE30、KYSE150 和 KYSE270 的生長緩緩的受到抑制。同時，隨著普羅細胞的時間的延長，食管癌細胞的生長能力也會逐漸減弱。并且我們通過該實驗采用 10 μM 藥物濃度處理細胞 72 小時時，普羅帕酮對食管癌細胞生長的抑制效
【學位授予單位】：暨南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R735.1

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本文編號：2633714