發(fā)布時間：2020-04-19 00:29

【摘要】：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的核心細(xì)胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累會引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激效應(yīng)。細(xì)胞會通過喚起“未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)”以求能恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。但未折疊蛋白反應(yīng)信號通路是如何巧妙地配合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)各種蛋白信號的機(jī)制仍存有許多未解之謎。與此同時,已有文獻(xiàn)報道證實(shí)HECT型E3連接酶Smad泛素化調(diào)節(jié)因子1(Smurf1)能夠通過靶向泛素化不同的底物(其中就包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的關(guān)鍵介質(zhì)WFS1),在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號通路中幾個重要的生物途徑中起到至關(guān)重要的作用。然而,有關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時Smurf1活性的調(diào)節(jié)及其如何響應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的機(jī)制還未有答案。在此,我們證實(shí)了白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶2(IRAK2)為Smurf1響應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一種新型調(diào)控因子。從機(jī)制上看,IIRAK2可以磷酸化修飾Smurf1的蘇氨酸位點(diǎn),修飾后的Smurf1能夠通過泛素化促進(jìn)自身降解,最終誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生聯(lián)級效應(yīng)使得細(xì)胞發(fā)生凋亡。由于Smurf1是已被證實(shí)的結(jié)腸癌致癌因子,我們隨后又進(jìn)一步證明了 IRAK2與結(jié)直腸癌中的致癌基因smurf1呈負(fù)調(diào)控關(guān)系,并且在腫瘤細(xì)胞系和數(shù)據(jù)庫中得到了驗(yàn)證。綜上所述,這些研究結(jié)果顯著的證實(shí)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路不同分支間的聯(lián)動機(jī)制,并發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌中,IRAK2有作為潛在抑癌基因的能力,為結(jié)腸癌的治療和藥物研發(fā)提供了新的靶標(biāo)分子。
【圖文】：

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【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R735.35

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2632713