【摘要】：內質網(wǎng)是細胞內維持蛋白質穩(wěn)態(tài)的核心細胞器。內質網(wǎng)腔內錯誤折疊蛋白質的積累會引起內質網(wǎng)應激效應。細胞會通過喚起“未折疊蛋白質反應”以求能恢復內質網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。但未折疊蛋白反應信號通路是如何巧妙地配合內質網(wǎng)內各種蛋白信號的機制仍存有許多未解之謎。與此同時,已有文獻報道證實HECT型E3連接酶Smad泛素化調節(jié)因子1(Smurf1)能夠通過靶向泛素化不同的底物(其中就包括內質網(wǎng)應激的關鍵介質WFS1),在內質網(wǎng)信號通路中幾個重要的生物途徑中起到至關重要的作用。然而,有關內質網(wǎng)應激時Smurf1活性的調節(jié)及其如何響應內質網(wǎng)應激的機制還未有答案。在此,我們證實了白細胞介素-1受體相關激酶2(IRAK2)為Smurf1響應內質網(wǎng)應激而誘導細胞凋亡的一種新型調控因子。從機制上看,IIRAK2可以磷酸化修飾Smurf1的蘇氨酸位點,修飾后的Smurf1能夠通過泛素化促進自身降解,最終誘導內質網(wǎng)發(fā)生聯(lián)級效應使得細胞發(fā)生凋亡。由于Smurf1是已被證實的結腸癌致癌因子,我們隨后又進一步證明了 IRAK2與結直腸癌中的致癌基因smurf1呈負調控關系,并且在腫瘤細胞系和數(shù)據(jù)庫中得到了驗證。綜上所述,這些研究結果顯著的證實了內質網(wǎng)應激信號通路不同分支間的聯(lián)動機制,并發(fā)現(xiàn)在結腸癌中,IRAK2有作為潛在抑癌基因的能力,為結腸癌的治療和藥物研發(fā)提供了新的靶標分子。
【圖文】：

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【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R735.35

【參考文獻】

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1 步玉輝;史建紅;崔乃鵬;何歡;王冰;陳保平;;PDGF-BB對SK-BR-3乳腺癌細胞遷移、增殖的影響[J];山東醫(yī)藥;2014年14期

2 燕翔;趙曉;焦順昌;孫勝杰;吳亮亮;吳志勇;;晚期肺腺癌患者一線化療后T淋巴細胞亞群變化及臨床意義[J];中國肺癌雜志;2012年03期

3 郜明;吳家明;陸茵;;腫瘤微環(huán)境與腫瘤的惡變[J];癌變.畸變.突變;2008年05期

相關碩士學位論文 前1條

1 李鵬;免疫組庫高通量數(shù)據(jù)分析流程的構建與應用[D];中山大學;2015年

本文編號：2632713