【摘要】：目的彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是一種最常見的非霍奇金淋巴瘤,EBV陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤(非特指型)(EBV~+DLBCL,NOS)是近年來DLBCL的新亞型;化療效果差,總體預后不良。本課題擬研究分析EBV~+DLBCL患者臨床特點、預后及其相關的二代組學分子學特征,以期為探討今后潛在的臨床治療提供數據。方法1、病例:收集2013年3月至2017年6月間國內16家醫(yī)療中心血液科收治的具有完整病例資料且年齡大于16周歲的初治DLBCL患者600例。(1)對400例≤60周歲的年輕患者進行隨機分組,根據蒽環(huán)類藥物使用的不同劑量分成R-CHOP-50組(美羅華、環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、潑尼松)、R-CEOP-70組(美羅華、環(huán)磷酰胺、長春新堿、表阿霉素、潑尼松)、R-CEOP-90組;(2)將200例60周歲的患者隨機分入R-CHOP-50及R-CEOP-70組。對262例患者進行EBER(Epstein-Barr encoded RNAs-1)探針原位雜交,檢測淋巴瘤組織中EB病毒的表達;192例患者進行實時熒光定量PCR(qPCR)檢測外周血EB病毒DNA拷貝數及血清EB病毒DNA拷貝數;256例患者進行酶聯免疫吸附測定(ELISA)檢測血清EBV抗體譜(Rta-IgG,VCA-IgG,EBNA-IgG,VCA-IgA,EA-IgM)的表達;并通過SPSS 21.0對患者的臨床特征及總生存期(overall survival,OS)、無進展生存期(progress free survival,PFS)進行統(tǒng)計分析。2、對122例患者進行全基因組(WGS)或全外顯子(WES)測序,對75例患者進行靶向訪問陣列芯片測序;根據EBV狀態(tài)分組,進行基因突變分析和KEGG通路富集。結果1、在檢測EBER的262例患者中,EBER陽性的DLBCL患者有25例(25/262,9.54%),外周血EB病毒DNA拷貝數陽性的患者有40例(40/192,20.83%),血清EB病毒DNA拷貝數陽性的患者有15例(15/192,7.81%)。2、不論是EBER陽性患者還是EBV DNA拷貝數陽性患者,較EBER陰性患者及EBV DNA拷貝數陰性患者均在臨床特征上未見顯著性差異;EA IgG~+DLBCL較EA IgG~-DLBCL更傾向發(fā)生于年輕女性(p=0.0406,p=0.0061),EBNA IgG~+DLBCL較EBNA IgG~-DLBCL患者則更多見于non-GCB表型患者(p=0.0323),VCA IgA~+DLBCL患者常伴隨較高的AA分期、IPI評分及LDH水平(p=0,0204,p=0.0156,p=0.0027)。3、EBER~+DLBCL患者較EBER~-DLBCL患者具有更差的預后(平均生存:33.64月VS 47.52月,PFS:p=0.0020,OS:p0.0001);外周血EBV DNA陽性DLBCL患者與外周血EBV DNA陰性DLBCL患者在全年齡組患者中預后無顯著性差異,但在老年組患者中其生存具統(tǒng)計學差異,其陽性患者具有更差的預后(PFS:p=0.0274,OS:p=0.0259);而血清EBV DNA陽性DLBCL、VCA IgA~+DLBC患者較血清EBV DNA陰性DLBCL、VCA IgA~-DLBCL患者在年輕組患者中PFS顯著縮短(p=0.004、p=0.042),而在其他年齡組上無顯著差異。此外EBNA IgG~+DLBCL患者較EBNA IgG~-DLBCL在年輕組PFS有延長趨勢。不論是EBER~+DLBCL患者,還是EBNA IgG~+DLBCL、VCA IgA~+DLBCL患者,均在接受R-CEOP-90治療組中較R-CHOP-50/R-CEOP-70組具有更好的預后。4、對二代測序結果中基因突變頻率大于5%,且文獻報道過的與DLBCL相關的基因進行分析,結果顯示EBER~+DLBCL及EBER~-DLBCL在PIK3CA(27.3%VS 4.6%,p=0.0016)、TNFAIP3(18.2%VS 5.1%,p=0.0427)、PIK3CD(18.2%VS5.1%,p=0.0319)等基因突變上存在顯著性差異;KEGG分析顯示兩者在NOTCH通路(36.36%VS 12.57%,p=0.0081)、JAK-STAT通路(45.45%VS 18.29%,p=0.0146)、BCR通路(22.73%VS 6.29%,p=0.0209)及NF-κb通路(36.36%VS 10.29%,p=0.0029)上存在顯著性差異。結論EBV~+DLBCL不僅在其臨床特征及預后上與EBV~-DLBCL存在顯著性差異,且在相關分子通路上(NOTCH通路,JAK-STAT通路,BCR通路及NF-κb通路)也存在著顯著性差異,在臨床治療上,提高蒽環(huán)類藥物的劑量也許可以克服EBV感染相關的DLBCL的不良預后。
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表 2 EBV 抗體譜與 EBER 及 EBV DNA 拷貝數相關性分析EBV DNA 拷貝數EBER外周血 血清陽性 陰性 p 值 陽性 陰性 p 值 陽性 陰性 p 值EA IgG陽性 6 45 0.3763 14 36 0.3186 3 42 1.0000陰性 9 115 27 108 12 126VCA IgG陽性 15 158 1.0000 42 144 0.2299 15 167 1.0000陰性 0 2 1 0 0 1EBNA IgG陽性 15 148 0.6028 36 130 0.3084 15 157 0.6036陰性 0 12 1 12 0 11圖 1 不同 EBV 檢測方法韋恩圖注：相交處表示同時進行了兩種或者三種 EBV 檢測方法

31圖 2 EBER 相關的預后分析圖 A、B 為全部患者中 EBER+DLBCL 患者和 EBER-DLBCL 患者的 PFS/OS。圖 C、D 為老年組EBER+DLBCL 患者和 EBER DLBCL 患者的 PFS/OS。圖 E、F 為年輕組 EBER+DLBCL 患者和EBER DLBCL 患者的 PFS/OS 分析。
【學位授予單位】：福建醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R733.1

【參考文獻】

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1 安娜;謝亞萍;徐穎;施鵬飛;錢申賢;;血漿EB病毒DNA在彌漫大B細胞淋巴瘤中的預后意義[J];中華內科雜志;2017年11期

2 陳萬青;鄭榮壽;曾紅梅;鄒小農;張思維;赫捷;;2011年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J];中國腫瘤;2015年01期

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本文編號：2632404