【摘要】：第一部分不可切除的原發(fā)性肝癌放射治療期間淋巴細(xì)胞最低值提示預(yù)后不良研究目的:原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類健康的高發(fā)病率和死亡率的惡性腫瘤。放療作為治療惡性腫瘤的主要手段之一,長期以來由于受到肝臟耐受量差的原因,在治療HCC上卻一直不被認(rèn)可。隨著精準(zhǔn)放療技術(shù)和設(shè)備的發(fā)展,放療在HCC治療中的地位日益升高。外周血淋巴細(xì)胞的數(shù)目可以反映人體的整體免疫狀況,屬于放射敏感細(xì)胞。在多種實體腫瘤的放射治療過程中均出現(xiàn)外周血淋巴數(shù)目的降低且降低的程度與患者預(yù)后相關(guān)。然而,肝癌患者放療過程中外周血淋巴細(xì)胞最低值(MinimumALC,MinALC)與放療療效之間的相關(guān)性尚未見報道。因此,基于以上研究成果,我們進行了此項回顧性研究去驗證我們的假設(shè),進一步分析Min ALC在肝癌患者放療過程中的臨床意義。研究方法:通過山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院的病案系統(tǒng)收集2009年01月到2014年12月在我院接受放療的HCC患者的臨床數(shù)據(jù)。篩選符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者,記錄每位患者詳細(xì)的臨床資料。放療過程中的每位患者每周均行血常規(guī)檢查,客觀評估其動態(tài)變化。放療結(jié)束后對所有患者進行隨訪直至死亡�？偵鏁r間定義為從患者第一日接受放射治療到死亡的時間。單因素和多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型用來檢驗相關(guān)變量預(yù)測患者生存的能力;受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)用來確定各參數(shù)的預(yù)測患者生存的最佳閾值。結(jié)果:1.自2009年01月至2014年12月,山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院共有154例HCC患者接受放療,69名患者符合我們研究的入組標(biāo)準(zhǔn)納入本研究。我們最后的隨訪時間是2015年12月,隨訪結(jié)束時有22位患者生存。所有入組患者的中位隨訪時間是30個月(4-68個月),隨訪結(jié)束時仍存活的患者的中位隨訪時間是37個月(11-68個月)。2.放療結(jié)束后所有患者的平均外周血淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)均有不同程度的降低(1493.19 VS.503.48 cells/μP0.001)。在放療過程中大部分患者的Min ALC出現(xiàn)在自放療開始之后的20-50天。3.所有入組患者的中位生存時間、1年生存率和2年生存率分別是25個月、51%和39%。ROC曲線分析結(jié)果顯示預(yù)測患者預(yù)后的最佳Min ALC分界值為450 cells/μl(靈敏度和特異度分別為50%和70.6%),曲線下面積為0.56。單因素分析記過顯示除BCLC分期(P = 0.008),其他臨床信息兩組患者之間無統(tǒng)計學(xué)意義上的差異(P 均大于 0.05)。低 MinALC 組(≤450cells/μl))的生存低于高 MinALC 組((450 cells/μl))。兩組患者的中位生存時間、1年生存率和2年生存率分別是15個月VS.47 個月,27%VS.78%和 4%VS.71%(P0.001)。4.患者的BCLC評分、較低的血清ALC、較高的NLR、放療之前的AFP水平和放療過程中Min ALC與總生存明顯相關(guān)(P值分別為0.001,0.018,0.001,0.001 and0.001)。調(diào)整潛在的混雜變量后,Cox回歸分析結(jié)果顯示Min ALC對患者的生存時間有獨立的預(yù)測作用[hazard ratio(HR),0.32;95%confidence interval(CI),0.15-0.69]。結(jié)論:本回顧性分析研究顯示,除了患者BCLC評分和血清APF水平之外,HCC患者放療過程中Min ALC是放療后生存預(yù)后的獨立預(yù)測因子。放療過程中的Min ALC,一種基于免疫的預(yù)后標(biāo)志物,可作為接受放射治療的HCC患者的預(yù)后因素。此外,外周淋巴細(xì)胞計數(shù)在臨床實踐中可簡單獲取,是患者放療過程中每周定期評估的血液學(xué)指標(biāo)。因此,放療過程中檢測患者外周淋巴細(xì)胞計數(shù)的動態(tài)變化有助于肝癌患者個體化治療的設(shè)計同時提示臨床醫(yī)生最大限度保護患者免疫細(xì)胞的數(shù)量和活性是HCC患者接受放射治療過程中的重要課題。第二部分原發(fā)性肝癌放療期間淋巴細(xì)胞減少與脾臟受照射的劑量相關(guān)性研究研究目的:淋巴細(xì)胞是抗腫瘤免疫中中的主要效應(yīng)細(xì)胞,它能夠特異性識別并殺死腫瘤細(xì)胞或著釋放一系列細(xì)胞因子以激活機體的抗腫瘤免疫效應(yīng)。人體外周血淋巴細(xì)胞對射線敏感,一定劑量的射線照射可引起外周血淋巴細(xì)胞的凋亡,削弱機體的抗腫瘤'免疫反應(yīng)。很多外周血淋巴細(xì)胞都要流經(jīng)脾臟,脾臟功能的改變會影響外周血淋巴細(xì)胞的數(shù)目,同時脾臟作為免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分,在適應(yīng)性免疫中發(fā)揮著獨特的作用。因此,我們假設(shè)脾臟的受照射劑量會影響外周血淋巴細(xì)胞的數(shù)目。為了驗證該假設(shè),我們進行了該項研究,以期發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者放療期間外周血淋巴細(xì)胞數(shù)的減少與脾臟受照射體積的關(guān)系,確定原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者放療期間外周淋巴細(xì)胞數(shù)目的減少與脾臟受照射劑量的關(guān)系。研究方法:通過山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院的病案系統(tǒng)收集2009年01月到2015年12月在我院接受放療的HCC患者的臨床數(shù)據(jù)。記錄患者的臨床數(shù)據(jù),包括患者的年齡、性別、KPS、血液學(xué)檢查結(jié)果、腹部強化CT或MRI、疾病分期等,篩選有完整的臨床資料、符合入組條件的患者納入分析。分別記錄每位患者放療前及放療中每周的外周血淋巴細(xì)胞絕對值(absolute lymphocyte counts,ALC)的數(shù)值。評估放療期間淋巴細(xì)胞計數(shù)的變化,并記錄外周血淋巴細(xì)胞最小值(Min ALC)。同時應(yīng)用Eclipse計劃系統(tǒng),計算了每位患者放療計劃的脾臟受量,包括器官體積受量的百分比(Vn)及脾臟的平均受量(mean spleen dose,MSD)。通過多元線性回歸分析找到Min ALC與劑量學(xué)變量之間的關(guān)系。結(jié)果:1.自2009年01月至2015年12月,山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院共有56名患者符合我們研究的入組標(biāo)準(zhǔn)納入本研究。所有患者均按計劃完成了全療程的放療,中間無間斷。隨訪結(jié)束時有19位患者生存,入組患者的1年生存率為22.03%。ROC(Receiver operating characteristic)曲線結(jié)果顯示預(yù)測患者1年生存率的Min ALC的cutoff 值為 300 cells/μL。2.在放療期間,外周血淋巴細(xì)胞數(shù)明顯下降(1557.50 ± 574.19 vs.520.89 ±318.82 cells/μL,P0.001)。Spearman分析結(jié)果顯示患者放療期間Min ALC與脾臟的 MSD(r=-0.371,P= 0.005),V5(r =-0.436,P = 0.001)、V25((r=-0.298,P =0.026)和V30(r =-0.315,P=0.018)之間均具有相關(guān)性。MinALC與脾臟的V10(r=-0.227,P = 0.093),V15(r =-0.228,P = 0.091)和 V20((r =-0.235,P = 0.081)之間無相關(guān)性�？刂苹颊叩腒PS,性別,年齡,Child-Pugh分級,總劑量和腫瘤分期后,多元線性回歸結(jié)果顯示只有脾臟的V5與Min ALC的下降相關(guān)(95%CI,-6.554 to 0.100;P = 0.034)。3.通過ROC曲線分析,分別找出了預(yù)測患者Min ALC的最佳MSD分界值為227.72cGy,V5 為 17.84%,V25 為 0.98%,V30為 0.42%(P 值分別為 0.002,0.004,0.007及 0.002)。脾臟的 MSD≥227.72 cGy((OR= 14.39;95%CI,12.18 to 16.60)及 V5(OR=7.99;95%CI,6.91 to 9.07)能夠預(yù)測 Min ALC。結(jié)論:原發(fā)性肝癌患者放療過程中,脾臟的受照射劑量越高,外周血淋巴細(xì)胞絕對值降低越明顯。在我們的臨床工作中,設(shè)計肝癌放療計劃時應(yīng)注意控制脾臟的V5,最大限度的減少脾臟的受照射體積,降低脾臟的受照射劑量,以期盡量保護患者的外周血淋巴細(xì)胞,降低放療對人體抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制。
【圖文】：

圖１邋（ａ）所有患者放療（ＲＴ）期間血清淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)（ＡＬＣ）的變化。所有患逡逑者血清淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)在ＲＴ后均顯著下降（ｂ）外周血淋巴細(xì)胞絕對數(shù)最低值逡逑［（Ｍｉｎ）邋ＡＬＣ］和ＲＴ期間Ｍｉｎ邋ＡＬＣｓ出現(xiàn)的天數(shù)。逡逑

圖２．患者Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲線。逡逑（ａ）總生存率（ＯＳ）曲線，比較不同巴塞羅那臨床肝癌（ＢＣＬＣ）評分的生存率；逡逑（ｂ）邐ＯＳ曲線，，比較低和高甲胎蛋白（ＡＦＰ）組的存活率；逡逑（ｂ）邐ＯＳ曲線，比較低和高中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比率（ＮＬＲ）的存活率；逡逑（ｃ）邐ＯＳ曲線，比較低和高絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)（ＡＬＣ）的存活率；逡逑（ｄ）邐ＯＳ曲線，比較低和高外周血淋巴細(xì)胞絕對數(shù)最低值的存活率。逡逑３２逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R735.7

【參考文獻】

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本文編號：2632345