【摘要】：盡管目前化療已經(jīng)成為腫瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)療法,但是化療的毒副作用過大,靶向性不足等缺點,也是長期制約腫瘤化療臨床應(yīng)用的重要因素。當(dāng)前的一些基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),熱療作為一種輔助療法,在與化療聯(lián)合使用時,可以顯著增強化療藥物的細胞毒性。因此將熱療與化療聯(lián)用,即熱化療,是提高腫瘤治療效果,降低化療藥物使用濃度,減輕化療副作用的有效方法。但是,如何將熱療和化療有機的結(jié)合,使兩者能夠高效地靶向性作用于腫瘤部位,是當(dāng)前決定熱化療療效的一個關(guān)鍵性問題。為解決上述問題,本論文擬將pH響應(yīng)型的大分子前藥和超順磁性納米顆粒通過自組裝結(jié)合,從而得到可高效結(jié)合磁熱療與化療的磁性復(fù)合前藥膠束。其中,pH響應(yīng)型的大分子前藥是通過酯鍵將順鉑前藥偶聯(lián)在大分子上得到的兩親性聚合物。該pH響應(yīng)型的大分子前藥可在水相中通過自組裝包裹疏水的超順磁性納米顆粒,形成磁性復(fù)合前藥膠束。當(dāng)磁性復(fù)合前藥膠束進入血液循環(huán)抵達腫瘤組織處,由于腫瘤組織局部的酸性環(huán)境可引起酯鍵的斷裂,從而導(dǎo)致順鉑前藥從大分子上脫離。緊接著在腫瘤細胞內(nèi),順鉑前藥被還原成順鉑作用于腫瘤細胞。同時與順鉑同時分布于腫瘤組織的超順磁性納米顆粒,可以在外加交變磁場的作用下在腫瘤局部產(chǎn)熱,從而提高了順鉑的細胞毒性,最終實現(xiàn)了熱療和化療在腫瘤組織處的高效協(xié)同作用。具體研究內(nèi)容如下:第二章制備了聚合物前藥膠束并對其理化性質(zhì)進行表征。本章首先通過大分子RAFT試劑mPEG-DDAT調(diào)控單體HEMA的聚合,制備了兩嵌段全親水聚合物mPEG-b-pHEMA。為使小分子順鉑含有可供反應(yīng)的基團,本章中將順鉑通過兩步改性,先氧化后酸化,從而得到了含有羧基的Pt(IV)。在此基礎(chǔ)上,通過酯化反應(yīng),將含有羧基的Pt(IV)通過酯鍵與兩嵌段全親水聚合物mPEG-b-pHEMA偶聯(lián),得到了兩親性的大分子前藥mPEG-b-p[HEMA-Pt(IV)]。該兩親性的大分子前藥mPEG-b-p[HEMA-Pt(IV)]可以在水相中自組裝形成以PEG為親水外殼,p[HEMA-Pt(IV)]為疏水性內(nèi)核的膠束結(jié)構(gòu)。接著我們對聚合物前藥膠束進行了一系列表征。通過電感偶合等離子體原子發(fā)射光譜(ICP-MS),我們測定了聚合物前藥膠束中順鉑藥物含量為13.27μg/ml,載藥量為16.59%,證明該兩嵌段全親水聚合物mPEG-b-pHEMA具有較高的載藥能力。通過藥物釋放研究,我們證實了這種聚合物前藥膠束能夠在酸性環(huán)境下通過酯鍵的水解觸發(fā)藥物的快速釋放。本章成功制備了順鉑大分子前藥,并且能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的控制釋放,為后續(xù)磁熱化療載體制備奠定了良好的基礎(chǔ)。第三章制備了磁性復(fù)合前藥膠束并對其理化性質(zhì)進行表征。本章首先制備了粒徑在8 nm左右的磁性納米顆粒Mn_(0.6)Zn_(0.4)Fe_2O_4。經(jīng)透射電子顯微鏡(TEM)表征,該超順磁性納米顆粒Mn_(0.6)Zn_(0.4)Fe_2O_4的粒徑分布均勻,且在非極性溶劑中呈現(xiàn)單分散性。通過振動樣品磁強計(VSM)表征,可見Mn_(0.6)Zn_(0.4)Fe_2O_4的磁滯曲線通過了原點,沒有剩磁,具有超順磁性,且飽和磁化強度比較高,達到74.6emu/g。然后我們將通過自組裝將超順磁性納米顆粒包裹進聚合物前藥膠束中,得到磁性復(fù)合前藥膠束。通過同步熱分析儀(TGA)表征,該磁性復(fù)合前藥膠束中超順磁性納米顆粒Mn_(0.6)Zn_(0.4)Fe_2O_4的含量為30.34%,且通過藥物釋放實驗證明包裹磁性納米顆粒對藥物的釋放沒有影響。第四章研究了磁性復(fù)合前藥膠束的熱化療協(xié)同作用。材料的細胞毒性研究證實了構(gòu)成大分子前藥的mPEG-b-pHEMA具有良好的生物相容性。而細胞吞噬實驗證實了細胞能夠有效吞噬磁性復(fù)合前藥膠束,并從中獲取順鉑。然后相關(guān)的療效研究發(fā)現(xiàn),磁性復(fù)合前藥膠束所介導(dǎo)的磁熱化療可有效抑制MCF-7,A549和SKOV-3三種不同組織來源腫瘤細胞的增殖,且療效均顯著高于單獨熱療和化療作用。綜上所述,本文通過制備磁性復(fù)合前藥膠束可以將熱療與化療有機地結(jié)合在一起,有效抑制多種腫瘤細胞的增殖,實現(xiàn)磁熱療和化療的高效協(xié)同。由于該磁性復(fù)合前藥膠束具有提高藥物的溶解性,生物相容性好,藥物在轉(zhuǎn)運過程中不會泄露,并且能夠?qū)崿F(xiàn)條件釋放藥物,因此該研究為腫瘤多療法協(xié)同治療提供了一種新的研究思路。
【圖文】：

較快的正常細胞的活性，引起其他較為嚴(yán)重的毒副作用。因此，，如何提升化物對腫瘤細胞的選擇性作用，同時降低藥物對正常細胞的非靶向性作用而導(dǎo)毒副作用，最終實現(xiàn)良好的治療效果成了人們急切解決的問題。現(xiàn)如今，針瘤的治療，人們綜合了諸如生物材料學(xué)、納米技術(shù)、臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的研展，開發(fā)了許多新型藥物載體系統(tǒng)。這些載體系統(tǒng)賦予化療藥物以靶向性，克服了常規(guī)化療的弊端，在提升藥物療效同時又降低了對機體的毒副作用.1.1 納米藥物載體的概念在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，目前把尺寸在 1-100 nm 之間的納米級藥物遞送系統(tǒng)規(guī)納米藥物載體。這種尺度下的藥物載體，其大小與人體中生物大分子相比相大，兩者間尺寸比較如圖 1.1 所示。納米藥物載體是用天然的或合成的聚合材料，通過物理包裹或者化學(xué)結(jié)合等藥劑學(xué)手段，與含有活性成分的藥物組到的[2]。納米藥物載體可以調(diào)控藥物的體內(nèi)釋放速度，控制藥物的體內(nèi)分藥物充分被利用，使得腫瘤治療效果最大化。

圖 1.2 幾種常見的納米藥物載體分類[10]Fig1.2 Several common nano drug carrier classifications束指的是兩親性聚合物在溶液中達到臨界膠束濃度(crCMC)后自組裝形成以親水片段為“殼”，疏水片段為聚合物膠束用作藥物載體具有幾點顯著的優(yōu)點：(1減少生理屏障的阻礙；(2)聚合物膠束的疏水內(nèi)核不而且對疏水性藥物的傳輸能力較強；(3)保證藥物的藥物失活，延長其在血液循環(huán)的時間；(4)聚合物膠功能基團，實現(xiàn)藥物環(huán)境響應(yīng)性釋放和藥物控釋作用[12]。目前有許多聚合物膠束形式的藥物制劑都處于1 是將 PEG-poly(aspartic acid)嵌段共聚物制備成膠束內(nèi)核中形成的，其 I 期臨床研究表明該阿霉素聚合物
【學(xué)位授予單位】：江蘇大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R730.5

【參考文獻】

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本文編號：2632293